Investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California en Estados Unidos han confirmado que un gran número de variantes genéticas de significado desconocido son en realidad mutaciones verificadas que predisponen a los pacientes a un raro síndrome hereditario que aumenta el riesgo de cáncer de riñón.

Según explican, al caracterizar funcionalmente el comportamiento de estas mutaciones, investigadores y clínicos pueden predecir mejor qué pacientes padecen esta afección y poseen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de riñón.

Los hallazgos, que han sido publicados en ´Cancer Discovery´, también podrían ayudar a orientar el desarrollo de una nueva estrategia de tratamiento para la afección, conocida como leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC).

Las personas diagnosticadas de HLRCC corren un mayor riesgo de desarrollar tumores de músculo liso en la piel y el útero, así como una forma especialmente agresiva de cáncer de riñón parecida al carcinoma papilar de células renales de tipo II.

"El problema de este tipo concreto de cáncer de riñón es que puede propagarse a un tamaño muy pequeño, de modo que si no se detecta a tiempo puede metastatizar en otras partes del cuerpo muy rápidamente, lo que dificulta mucho su tratamiento", ha explicado el autor del estudio y director del Programa de Cáncer de Riñón y de la Cátedra Alvin & Carrie Meinhardt de Investigación en Cáncer de Riñón de la UCLA, Brian Shuch, que ha añadido que "los pacientes con esta enfermedad tienen actualmente opciones de tratamiento limitadas".

Sin embargo, el diagnóstico precoz del cáncer no es el único problema, señala Shuch. Un número significativo de pacientes portadores de variantes genéticas de significado desconocido pueden no someterse a un cribado periódico del cáncer de riñón a pesar de sospechar que la variante que portan puede conducir a un diagnóstico de cáncer.

Si bien se sabe que las alteraciones de un gen específico denominado fumarato hidratasa pueden dar lugar a HLRCC, aún queda por caracterizar un gran número de variantes como causantes de la enfermedad, o patogénicas, que se asocian a un mayor riesgo de cáncer.

Para comprender mejor estas variantes y ver cuáles podrían ser más propensas a desarrollar cáncer, los investigadores analizaron la actividad de 74 variantes del gen fumarato hidratasa que anteriormente se consideraban de importancia desconocida, pero que presentaban una preocupación lo suficientemente alta como para que los datos enzimáticos pudieran reclasificarlas.

Este gen funciona en una vía metabólica clave, denominada ciclo de Krebs, y el síndrome se produce cuando los pacientes heredan una copia defectuosa del gen. Al igual que en otros síndromes oncológicos, las células se predisponen al cáncer cuando se produce un daño en la copia sana restante, lo que en última instancia conduce al cáncer de riñón.

"Comprender las variantes genéticas es crucial para aprender sobre las enfermedades porque nos proporcionan información sobre la base genética de los rasgos y las enfermedades", ha afirmado la directora de Investigación Básica y Traslacional del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA y autora principal del estudio, Heather Christofk.

"Al descubrir qué variantes genéticas aumentan el riesgo de afecciones, posiblemente podamos evitar que se produzcan con intervención médica o vigilancia para reducir el riesgo de manifestaciones de la enfermedad y/o minimizar el daño potencial", ha añadido.

Tras analizar los datos, el equipo descubrió que casi la mitad de las variantes eran totalmente inactivas, lo que indicaba que probablemente contribuían al desarrollo del cáncer y, por tanto, estaban asociadas a la afección genética.

Para investigar más a fondo los efectos de estas variantes, los investigadores crearon líneas celulares que expresaban diferentes variantes del gen fumarato hidratasa con distintos grados de actividad. Estas líneas celulares presentaban distintos niveles de fumarato, el factor principal en la aparición del cáncer. A continuación, midieron los niveles de fumarato y examinaron su impacto en la forma en que las células procesan la energía y los nutrientes.

Descubrieron que cuando el fumarato se acumula debido a la deficiencia de fumarato hidratasa, interrumpe muchos procesos esenciales para el crecimiento celular. Como resultado, estas células se vuelven dependientes de otras vías clave, como la vía de rescate de purinas, que ayuda a generar los componentes básicos para replicar el ADN.

"Una forma de detener el crecimiento tumoral es atacar esta vía", ha explicado primer autor del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Christofk, Blake Wilde.

"Descubrimos que estos tumores dependen de esta vía alternativa, que utiliza nutrientes del entorno para sintetizar nucleótidos. La generación de nucleótidos es esencial para que las células tumorales se repliquen y mantengan su crecimiento", ha manifestado Wilde.

Por suerte, ha señalado Wilde, ya existen fármacos aprobados desarrollados para atacar la vía de rescate de purinas que se utilizan en la clínica para tratar a personas con trastornos autoinmunes, así como otros cánceres que utilizan esta vía.

Uno de los fármacos se llama 6-mercaptopurina, y el equipo descubrió que cuando se probaba tanto en cultivos celulares como en ratones, este tipo de cáncer de riñón era extremadamente sensible al fármaco, disminuyendo los niveles de nucleótidos y reduciendo el crecimiento tumoral.

"A partir de estos hallazgos, no sólo podemos caracterizar mejor a muchos pacientes que presentan una variante y que antes no sabíamos si realmente tenían un mayor riesgo de cáncer de riñón, sino que posiblemente podamos reutilizar este fármaco bien tolerado para convertirlo en una estrategia de tratamiento rápidamente traducible", ha finaliazo Christofk.