Los niños con neuroblastoma, responsable del 15% de las muertes por cáncer en este grupo de edad, podrían recibir en el futuro tratamientos con menos efectos secundarios que los asociados a la quimioterapia actual, gracias a un descubrimiento de investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), publicado en la revista ´Developmental Cell´.

Se trata de una "terapia de diferenciación", un tipo de tratamiento que no consiste en destruir las células cancerosas, sino en estimularlas para que se conviertan en células normales que no se dividen.

Aunque esta nueva investigación se encuentra aún en una fase temprana y todavía no se ha probado en pacientes, se trata de una combinación de dos fármacos cuyo uso ya está aprobado: el palbociclib, un tratamiento utilizado para ciertos tipos de cáncer de mama, y el ácido retinoico, empleado para tratar a los pacientes con neuroblastoma con mayor riesgo de recaída.

El neuroblastoma es la tercera causa más frecuente de muerte por cáncer en niños, después de los tumores cerebrales y los cánceres de la sangre. Aproximadamente la mitad de los neuroblastomas se originan en las glándulas suprarrenales, situadas encima de los riñones, y el resto en otras zonas del abdomen, el tórax, el cuello o alrededor de la columna vertebral donde existen células nerviosas.

A medida que el embrión se desarrolla, las células se dividen y replican, migrando por todo el cuerpo, donde dejan de dividirse y se "diferencian" en tipos celulares maduros, con "interruptores" químicos unidos al ADN de las células que activan y desactivan sus genes e indican a la célula cómo comportarse.

Algunas de estas células pasan a formar el sistema nervioso periférico, que incluye los nervios fuera del cerebro. En ocasiones, esta programación se tuerce y las células inmaduras siguen dividiéndose en lugar de formar neuronas maduras, lo que da lugar al neuroblastoma.

La agresividad de la enfermedad varía en función de la madurez de las células del tumor, siendo los tumores más maduros o diferenciados los menos agresivos, y los menos diferenciados los que conllevan un mayor riesgo de recaída y muerte.

La profesora Anna Philpott, que dirigió la investigación en el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute de Cambridge, se animó a estudiar el neuroblastoma después de que a su sobrina le diagnosticaran la enfermedad de niña. Afortunadamente, a diferencia de muchos niños afectados por esta forma de cáncer, la historia de su sobrina tuvo un final feliz, y ahora es una estudiante veinteañera.

"He visto de primera mano lo devastadora que puede ser esta enfermedad, que afecta a niños tan pequeños y puede ser especialmente dura de gestionar para las familias --lamenta la profesora Philpott, que también es miembro del Clare College de Cambridge--. Sus resultados son muy variables. Algunos niños se curan con cirugía o quimioterapia, pero otros tienen que recibir dosis muy altas de quimioterapia, y algunos recaen y necesitan más tratamiento".

La quimioterapia, aunque puede ser eficaz, es un instrumento contundente. Tiene que matar las células cancerosas, pero al hacerlo puede matar células de otros tejidos, provocando efectos secundarios. En los tratamientos del neuroblastoma, algunos de estos efectos secundarios son relativamente leves y muchos son temporales, aunque algunos pueden poner en peligro la vida, como las infecciones graves debidas a la inmunidad alterada.

También existe un riesgo importante de complicaciones a largo plazo, como discapacidad auditiva, restricciones del crecimiento e infertilidad. Algunos niños también pueden desarrollar segundos cánceres como consecuencia de la quimioterapia administrada para tratar el neuroblastoma.

Las investigaciones anteriores de la profesora Philpott habían consistido en estudiar el desarrollo normal de las células nerviosas en renacuajos, pero un encuentro casual en un seminario de Cambridge con un fideicomisario de la organización benéfica Neuroblastoma UK le hizo darse cuenta de que podía aplicar sus descubrimientos a la enfermedad que había afectado a su sobrina.

La doctora Kirsty Ferguson, coautora del estudio e investigadora del Instituto de Células Madre de Cambridge, destaca que, "a partir de estudios sobre el desarrollo normal, sabemos que si se consigue ralentizar la división celular, la programación de las células empieza a corregirse y vuelven al buen camino en términos de diferenciación. Queríamos ver si había alguna forma de fomentar que esto sucediera en las células del neuroblastoma".

El equipo pudo demostrar en laboratorio que el tratamiento de células de neuroblastoma en una placa con palbociclib --ya aprobado para el tratamiento de primera línea de los cánceres de mama HER2 negativo y HR positivo-- hace que ralenticen su división de forma significativa y formen nervios maduros.

"Las células de neuroblastoma no parecen nervios, sino más bien células redondas que se dividen muy rápidamente --añade Ferguson--, pero cuando las tratamos con palbociclib, su división se ralentizó y empezaron a crecer axones y dendritas, lo que nos indicó que estaban madurando para convertirse en nervios".

Con su colaborador, el profesor Louis Chesler, del Instituto de Investigación Oncológica de Sutton, utilizaron el fármaco para tratar ratones en los que se habían injertado células de neuroblastoma humano, y descubrieron que era capaz de reducir significativamente el crecimiento tumoral. El fármaco también fue eficaz para prolongar la vida de ratones modificados genéticamente para desarrollar neuroblastoma.

Pero el palbociclib no fue suficiente para detener por completo el crecimiento del neuroblastoma. Aunque las células parecían células nerviosas maduras, seguían dividiéndose, pero a un ritmo más lento. Para contrarrestarlo, el equipo trató las células en el plato con ácido retinoico además de palbociclib.

El ácido retinoico es un fármaco que se utiliza actualmente como terapia de mantenimiento para pacientes con neuroblastoma con alto riesgo de recaída, y el equipo descubrió que así se detenía la división de las células de neuroblastoma de forma aún más eficaz.

La profesora Philpott y sus colaboradores, entre los que se encuentra la profesora Suzanne Turner, del Departamento de Patología de Cambridge, han recibido financiación del Consejo de Investigación Médica y de Cancer Research UK para continuar su investigación, que incluye la comprobación del efecto de la combinación de fármacos en ratones antes de llevarla a ensayo clínico en niños.

La doctora Sarah Gillen, coautora del estudio y también del laboratorio de la profesora Philpott, precisa que "los niños seguirán necesitando quimioterapia para destruir el tumor principal, pero una vez eliminado ese tratamiento, creemos que la combinación de palbociclib y ácido retinoico debería bastar para detener el avance de las células de neuroblastoma restantes. Y como estos fármacos no necesitan matar las células tumorales, sino sólo guiarlas de vuelta al camino correcto, debería ser un tratamiento mucho más amable y con menos efectos secundarios", subraya.

"Dado que ambos fármacos ya han demostrado su seguridad en personas, y uno de ellos ya se utiliza en niños, el proceso de ensayo clínico debería ser mucho más rápido --añade Philpott--. Si tiene éxito, podríamos ver cómo se utiliza este nuevo tratamiento en la próxima década".