Para frenar la resistencia a la artemisinina y reducir los fracasos terapéuticos para combatir la malaria, un equipo internacional de investigación ha estudiado varias intervenciones de política farmacéutica en Ruanda, donde se notificó por primera vez la resistencia a la artemisinina en 2020, según publican en la revista ´Nature Medicine´.

Entre otras estrategias, el equipo descubrió que las intervenciones de nueva generación, como las TCA triples (que combinan un derivado de la artemisinina con dos fármacos asociados o que utilizan un ciclo secuencial de una formulación de TCA seguida de otra formulación de TCA diferente), reducían el número de fracasos terapéuticos en al menos un 81%.

Las terapias combinadas basadas en la artemisinina (TCA) son los tratamientos de primera línea mundialmente aceptados contra la malaria, una enfermedad transmitida por mosquitos y causada por el parásito ´Plasmodium falciparum´ que cada año mata a unas 600.000 personas, la mayoría niños. Sin embargo, en los últimos años ha aparecido en África una resistencia del ´P. falciparum´ a los TCA que pone en peligro su eficacia.

"La situación de la resistencia a los medicamentos contra la malaria en Ruanda es urgente --asegura Robert Zupko, profesor adjunto de investigación en biología de la Universidad Estatal de Pensilvania (Estados Unidos) --. Si dejamos que las cosas sigan como están, los genotipos resistentes a la artemisinina empezarán a dominar a finales de esta década".

"De las dos docenas de intervenciones que evaluamos, descubrimos que el TACT (un tratamiento aún no aprobado para tratar la malaria, pero en fase de evaluación clínica) tenía la proyección de minimizar tanto los fracasos terapéuticos como la resistencia a los fármacos", añade.

La doctora Aline Uwimana, jefa de gestión de casos en el Centro Biomédico de Ruanda y autora principal del estudio, advirtió de que esperar a disponer de terapias óptimas puede no ser el mejor enfoque, ya que la resistencia podría generalizarse pronto.

"De los enfoques disponibles y aprobados que evaluamos para este estudio, había varias opciones que utilizaban múltiples terapias de primera línea (MFT), que podríamos empezar a poner en marcha el año que viene--explica Uwimama--. Esta es probablemente la opción más factible a corto plazo".

En una estrategia MFT, se despliegan varias terapias a la vez y se trata a distintos pacientes con fármacos diferentes.

Según Maciej Boni, catedrático de Biología de Penn State, la situación actual de Ruanda es una repetición o "triple repetición" de los fracasos anteriores de los fármacos contra la malaria. Desde la década de 1940, se han desplegado múltiples fármacos antipalúdicos en todo el mundo, pero el eventual desarrollo de resistencia a los medicamentos en el parásito de la malaria obligó a retirarlos todos.

En la década de 1990, se probaron nuevos fármacos con artemisinina que resultaron eficaces, y en 2005 se recomendaron en todo el mundo. Al año siguiente, Ruanda adoptó el TCA arteméter-lumefantrina (AL) como tratamiento de primera línea contra la malaria, pero en 2020 se demostró que en la década anterior había aparecido una mutación, conocida como ´pfkelch13 R561H´. La mutación R561H se asocia a un retraso en la eliminación del parásito en presencia de AL.

"Los estudios indican que la mutación pfkelch13 R561H está aumentando, pero todavía puede haber una ventana de oportunidad para retrasar su propagación y evitar un elevado número de fracasos terapéuticos --señala Boni--. La Organización Mundial de la Salud ha recomendado que el Programa Nacional Ruandés de Control de la Malaria empiece a considerar estrategias para mitigar la propagación de pfkelch13 R561H".

Para abordar esta recomendación, Zupko y Boni trabajaron con el Programa Nacional Ruandés de Control de la Malaria y el Centro Biomédico de Ruanda para desarrollar planes para frenar la propagación de la resistencia a la artemisinina en Ruanda. En concreto, examinaron una serie de posibles intervenciones de política farmacéutica y su capacidad para reducir los fracasos terapéuticos a largo plazo.

Entre ellas figuraban la sustitución del AL como tratamiento de primera línea por otro fármaco de artemisinina, la introducción de múltiples fármacos para utilizar en combinación y la prolongación del programa de dosificación del AL de un ciclo de tratamiento de tres días a un ciclo de tratamiento de hasta cinco días.

Además, los investigadores evaluaron enfoques terapéuticos secuenciales -en los que se administra un fármaco durante un periodo de tiempo seguido de otro- y terapias combinadas triples con artemisinina.

El equipo modelizó el impacto de estas estrategias sobre los fracasos terapéuticos previstos y la frecuencia de la mutación R561H en el genoma de Plasmodium a tres, cinco y diez años vista.

"Descubrimos que la prolongación de los ciclos de tratamiento, el uso de múltiples fármacos y la aplicación de estrategias de rotación personalizadas aportan beneficios en comparación con el ciclo de AL de tres días recomendado actualmente", destaca Zupko.

En concreto, los investigadores descubrieron que ampliar el uso de AL de tres a cinco días y utilizar varios fármacos simultáneamente son dos estrategias que pueden mantener las tasas de fracaso del tratamiento en el 10% o cerca de este porcentaje.

En otro estudio, publicado en julio en ´Nature Communications´, el equipo examinó más de cerca las terapias combinadas con artemisinina triples (TACT) en entornos generales de malaria en África. Este trabajo fue realizado por dos equipos independientes --el equipo de Penn State y un equipo de modelización de la Universidad de Oxford dirigido por el profesor asociado Ricardo Aguas-- para garantizar que los resultados no estuvieran fuertemente influidos por la construcción y el diseño de un único modelo.

"Los TACT han demostrado en ensayos clínicos ser eficaces y bien tolerados por los pacientes, y el hecho de que la adopción temprana de los TACT pueda retrasar la aparición y propagación de la resistencia a los fármacos antimaláricos es un resultado de modelización de vital importancia", apunta Boni.

Zupko señala que los resultados de la investigación subrayan lo que ya se sabe por experiencia histórica: la farmacorresistencia puede propagarse rápidamente una vez establecida. "Es importante aplicar rápidamente una política antipalúdica que contenga la propagación de la resistencia a la artemisinina, incluida la introducción inmediata de los TACT", concluye.