En la membrana e la célula existen receptores que reciben señales de su entorno, señales que les llegan a través moléculas muy específicas (ligandos), lo que desencadena una cascada de señalización intracelular que regula eventos diversos: desde la migración de la célula, hasta su desarrollo y diferenciación, o una respuesta inmunitaria, por ejemplo.

La actividad de los receptores regula muchos procesos del desarrollo y de la autorregulación del organismo. Conocer cómo se activan los receptores ha permitido comprender aspectos de la biología del desarrollo, así como identificar dianas terapéuticas. "La activación del receptor tiene que estar controlada de forma extremadamente precisa para desencadenar la respuesta adecuada en el lugar y en el momento preciso", explica Marta Llimargas, investigadora del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del CSIC (IBMB-CSIC).

En principio, está generalmente aceptado que los receptores se encuentran siempre en la membrana de la célula y que actúan todos de una forma similar, que se asume que es su comportamiento convencional. Pero, ¿podría un receptor actuar de forma diferente? ¿Podría no estar en la membrana celular?

Esto es lo que revela un trabajo de la investigadora Marta Llimargas y su equipo, que acaban de publicar en Nature Communications. El equipo ha identificado un mecanismo de actividad no convencional en un receptor de la familia TNF (siglas del inglés Tumor Necrosis Factor), que interviene en la formación del sistema traqueal de la mosca Drosophila. El receptor no se halla en la membrana de la célula, sino que se internaliza en la célula, "algo que parece ser esencial para su actividad", apuntan los científicos en el trabajo.

Los investigadores han visto que este receptor concreto, el TNFR Wengen, no actúa de forma convencional uniéndose a su ligando y desencadenando una cascada de señalización convencional, sino que forma un complejo y regula directamente la actividad de otro receptor, el FGFR-Breathless. "FGFR-Breathless y TNFR Wengen se localizan ambos en vesículas intracelulares y forman un complejo", explica Marta Llimargas, que dirige el laboratorio de Mecanismos de morfogénesis y organogénesis en el IBMB-CSIC.

Se sabía previamente que FGFR-Breathless es esencial para el desarrollo de la traquea, y que regula diferentes etapas, incluyendo la diferenciación celular. El receptor FGFR-Breathless se localiza en vesículas pero también en la membrana celular, donde recibe su ligando y transduce su señal a través de su vía de señalización convencional. Pero no se sabía nada sobre el papel de TNFR Wengen en desarrollo traqueal, explica Llimargas.

Los investigadores demuestran en este trabajo que ambos receptores son necesarios para el mismo proceso: la diferenciación de las células terminales del sistema traqueal, las células que extienden ramas terminales finas responsables del intercambio gaseoso una vez que la red traqueal se vuelve funcional.

"Nuestro trabajo demuestra que TNFR Wengen y FGFR-Breathless se expresan en las mismas células y regulan el mismo proceso", detalla Llimargas. "Y que TNFR-Wengen no funciona de una manera convencional, sino regulando la actividad de FGFR-Breathless, gracias a su mecanismo de internalización y su capacidad de formar un complejo con FGFR-Breathless. Esto añade otra capa de regulación de este receptor crítico".

Este trabajo puede abrir nuevas líneas de investigación para algunas patologías. Por ejemplo, hay muchas enfermedades relacionadas con los receptores de la familia FGFR y TNFR, como la fibrosis quística.  Ambos son receptores que juegan papeles clave en condiciones normales de salud, y que están conservados en la escala evolutiva, ya que están implicados en funciones esenciales para la vida. Así pues, entender sus mecanismos básicos de acción es básico para entender mejor el desarrollo normal y patológico.