Un estudio revela que una nueva combinación de tratamientos disminuye de forma segura el crecimiento del cáncer de páncreas en ratones al impedir que las células cancerosas busquen combustible, según publican en la revista ´Nature Cancer´.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (NYU), su Departamento de Oncología Radioterápica y el Centro Oncológico Perlmutter, el trabajo se basa en descubrimientos previos de la NYU Langone que revelaron cómo las células del cáncer de páncreas, para evitar la inanición y seguir creciendo, encuentran fuentes alternativas de combustible.

Normalmente suministrados por el torrente sanguíneo, el oxígeno, el azúcar en sangre y otros recursos escasean a medida que la creciente densidad de los tumores pancreáticos de crecimiento rápido corta su propio suministro de sangre. En este entorno, la capacidad de cambiar de combustible contribuye a la letalidad de los cánceres de páncreas.

El nuevo estudio incluye un fármaco diseñado para impedir que las células del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) realicen uno de esos cambios. Las células del ACDP utilizan la enzima glutaminasa para convertir el aminoácido glutamato en glutamina, una forma que puede quemarse como combustible para mantener el rápido crecimiento del tumor. Sin embargo, se ha demostrado que los fármacos diseñados para bloquear la glutaminasa hacen que las células cancerosas cambien a otras vías de eliminación.

Por este motivo, se estudiaron tratamientos experimentales como el DRP-104, diseñado por Dracen Pharmaceuticals, una nueva forma de "profármaco" del compuesto 6-Diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) que se activa preferentemente en los tumores para superar los problemas de toxicidad observados con el DON.

El DON se diseñó para matar de hambre a las células cancerosas imitando a la glutamina, que, a diferencia de los bloqueantes de la glutaminasa, inhibe ampliamente todas las vías metabólicas que utilizan glutamina. Actualmente en ensayos clínicos contra el cáncer de pulmón no microcítico, el DRP-104 no puede quemarse como combustible, sino que se adhiere a las mismas enzimas que la glutamina.

En el estudio actual, el tratamiento con DRP-104 por sí solo redujo el crecimiento del ACDP en modelos de ratón de cáncer de páncreas. Es importante destacar que el equipo actual también descubrió que las células del ACDP empujadas a una crisis metabólica por el DRP-104 aumentan la señalización a través de una proteína llamada quinasa regulada por señales extracelulares o ERK, para compensar su pérdida de metabolismo de la glutamina.

Cuando el equipo combinó el DRP-104 con un fármaco existente que bloquea la vía de señalización ERK, el trametinib, mejoró aún más la supervivencia en modelos de ratón de cáncer de páncreas en comparación con el tratamiento con DRP-104 solo.

"A pesar de una década de avances en la comprensión de cómo las células cancerosas cambian las fuentes de combustible, todavía no hemos traducido eficazmente esto en terapias clínicamente relevantes", dice el autor correspondiente del estudio Alec Kimmelman, de la Cátedra Anita Steckler y Joseph Steckler de Oncología Radioterápica en NYU Langone Health.

"Un amplio antagonismo de las vías metabólicas con análogos de la glutamina puede proporcionar otro modo de ataque contra estas células tumorales altamente resistentes --prosigue--. El hecho de que tales fármacos ya se estén probando en la clínica nos hace albergar esperanzas de que por fin podamos ver cómo mejoran los resultados en los pacientes, si este enfoque demuestra su eficacia en los ensayos clínicos".

En el futuro, el equipo de investigación tratará de entender cómo afecta el antagonismo de la glutamina a otros mecanismos adaptativos de eliminación de nutrientes en los cánceres de páncreas y si también se podría actuar sobre ellos. El éxito de tales enfoques dependerá de un cuidadoso equilibrio entre la mejora de la eficacia terapéutica y la toxicidad derivada de los posibles efectos en los tejidos normales, añade Kimmelman.