Investigadores de Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian (Estados Unidos) han descubierto un mecanismo que hace que algunos tipos de cáncer sean resistentes al tratamiento. El mecanismo, que implica el desplazamiento de los ARN mensajeros (ARNm) del núcleo al citoplasma, facilita en última instancia la reparación del ADN en las células cancerosas, por lo que las células cancerosas pueden frustrar los tratamientos destinados a dañar su ADN.

En un proyecto que abarca tanto investigación fundamental como estudios clínicos, demostraron que una combinación de quimioterapias aprobadas, una de las cuales se dirige contra el mecanismo que facilita la reparación del ADN, podría ayudar a tratar estos casos persistentes. Aunque el trabajo, publicado el 6 de octubre en ´Cancer Research´, se centró en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), es probable que los resultados se apliquen también a otros tipos de cáncer.

El LDCBG es la forma más frecuente de linfoma y afecta a unos 30.000 pacientes al año sólo en Estados Unidos. Las terapias de primera línea curan a aproximadamente dos tercios de los pacientes, "pero las personas que no se curan o que recaen han obtenido históricamente malos resultados con los tratamientos estándar basados en quimioterapia", ha afirmado la coautora principal del estudio, profesora adjunta de Medicina en Weill Cornell Medicine y hematóloga y oncóloga en el NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, Sarah Rutherford.

Investigaciones anteriores habían demostrado que las células LDCBG resistentes al tratamiento a menudo expresan altos niveles de una proteína llamada XPO1. En 2019, la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó un nuevo fármaco, selinexor, que fue diseñado para dirigirse a XPO1 e inhibir su actividad. El fármaco, que obstaculiza el crecimiento de las células de linfoma que expresan altos niveles de la proteína, se utiliza para tratar estos casos refractarios. Selinexor ha ayudado a muchos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento, pero no a todos.

"El selinexor es eficaz por sí mismo, pero no tanto como nos gustaría", ha afirmado Rutherford, que también es miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine.

Mientras tanto, los colegas de Rutherford trataban de averiguar cómo funciona exactamente el selinexor. Su diana, XPO1, transporta cientos de proteínas y determinados ARN fuera del núcleo celular, principalmente para separar el conjunto de proteínas que no deberían estar presentes en el núcleo, como las proteínas ribosómicas.

Sin embargo, los investigadores descubrieron que algunas de estas proteínas exportadas por XPO1 también están unidas a moléculas de ARNm; así, estos ARNm se exportan fuera del núcleo celular al citoplasma, donde pueden traducirse en proteínas. Este nuevo mecanismo indica que la cantidad y la actividad de XPO1 en una célula pueden afectar, por tanto, a los niveles de expresión de numerosos genes.

"Descubrimos que no sólo regula unas pocas proteínas, sino que coordina grandes programas que permiten a las células ajustar rápidamente su proteoma y sobrevivir a los distintos tipos de estrés a los que se enfrentan constantemente las células cancerosas", ha explicado Leandro Cerchietti, autor principal del estudio, catedrático asociado Richard Stratton de Hematología y Oncología y miembro del Centro Oncológico Meyer de Weill Cornell Medicine.

Tomando algunas células LDCBG resistentes al tratamiento procedentes de pacientes e injertándolas en modelos preclínicos, los investigadores descubrieron que los niveles más altos de XPO1 aumentan en última instancia la expresión de genes que protegen a las células frente a la muerte por daño del ADN. La inhibición de XPO1 en esos modelos con selinexor aumentó la sensibilidad de los linfomas a las quimioterapias que dañan el ADN y a los tratamientos inmunológicos.

"Estábamos entusiasmados y, basándonos en algunas de las investigaciones del doctor Cerchietti, pensamos que el selinexor podría sinergizar con otras quimioterapias", ha indicado Rutherford. Para comprobarlo en pacientes, inició un ensayo clínico de fase 1 destinado a determinar si esa combinación sería segura y, en caso afirmativo, a qué dosis.

El ensayo, en el que participaron principalmente pacientes con LDCBG resistente al tratamiento, demostró que el régimen combinado no sólo es seguro, sino que parece funcionar. Aunque el conjunto de datos es demasiado pequeño para extraer conclusiones definitivas, varios pacientes obtuvieron mejores resultados de lo esperado.