Investigadores españoles han descrito los efectos de un compuesto PROTAC (Proteolysis-targeting Chimera) que provoca, al estimular la degradación de la epóxido hidrolasa soluble (sEH), la activación del sensor metabólico AMPK, clave en el equilibrio energético, reduciendo así el estrés del retículo endoplasmático y la inflamación en células hepáticas.

El estudio, liderado desde el Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica de la Universitat de Barcelona, el Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB) y el CIBERDEM, ha sido publicado en ´Biomedicine & Pharmacotherapy´. Así, está coordinado por Manuel Vázquez Carrera y ha contado con la colaboración del grupo CIBERDEM que lidera Ángela Valverde en el Instituto Alberto Sols (UAM-CSIC) y otros dos grupos del IBUB (Santiago Vázquez y Carles Galdeano), además de un grupo americano.

"En este estudio describimos un nuevo PROTAC dirigido contra la enzima sEH que promueve su degradación en células hepáticas. La reducción de los niveles de sEH disminuye los marcadores de estrés del retículo endoplasmático, proceso que sostenido de forma crónica promueve el desarrollo de numerosas patologías como la diabetes mellitus tipo 2, así como los de marcadores de inflamación en células hepáticas" explica el doctor Vázquez Carrera.

El investigador añade que "estos cambios son debidos a una activación por el PROTAC de la cinasa AMPK, que es una diana farmacológica para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2". Además, se observó que la reducción de la sEH se acompañó de un incremento de proteínas implicadas en la vía de señalización de la insulina.

"Si bien la actividad hidrolasa de la enzima bifuncional sEH ha sido muy estudiada y existen inhibidores que ya se encuentran en fase de ensayos clínicos (contra el dolor, enfermedades pulmonares, resistencia a la insulina, etc), la actividad fosfatasa de sEH se ha estudiado muy poco" apunta el investigador.

Estudios recientes señalan que inactivar la actividad fosfatasa reduce la obesidad y el daño cardíaco. Así, este trabajo tomó como punto de partida la hipótesis de que reducir tanto la actividad hidrolasa como la fosfatasa de la sEH puede resultar más beneficioso que la reducción única de la primera.

"Una posible estrategia para inhibir ambas actividades es la utilización de PROTACs, compuestos bifuncionales que contienen un inhibidor de una proteína específica, en este caso de la sEH, y que se encuentra unido por un linker a un ligando de la E3 ligasa" explica el doctor Vázquez Carrera.

Estos compuestos, además de inhibir la actividad de la sEH, también estimulan su degradación en el proteasoma, gracias a su unión a la E3 ligasa. Adicionalmente, esta nueva estrategia permite utilizar dosis más pequeñas de compuestos y proporciona una capa más de selectividad.