Investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign y colaboradores de la Universidad de Wisconsin-Madison, en Estados Unidos, han creado una nueva molécula antifúngica a partir de la modificación de la estructura del conocido antimicótico Anfotericina B, que podría potenciar su acción contra las infecciones fúngicas y eliminar su toxicidad, según publican en la revista ´Nature´.

La anfotericina B, una pequeña molécula natural producida por bacterias, es un fármaco utilizado como último recurso para tratar las infecciones fúngicas. Aunque la AmB es excelente para matar hongos, se reserva como última línea de defensa porque también es tóxica para el paciente humano, sobre todo para los riñones.

"Las infecciones fúngicas son una crisis de salud pública que no hace más que empeorar. Y tienen el potencial, por desgracia, de estallar y tener un impacto exponencial, algo así como COVID-19 hizo. Así que tomemos una de las poderosas herramientas que la naturaleza desarrolló para combatir los hongos y convirtámosla en un poderoso aliado", señala el líder de la investigación, el doctor Martin D. Burke, profesor de química de Illinois, catedrático de la Facultad de Medicina Carle Illinois y también médico.

"Este trabajo es una demostración de que, profundizando en la ciencia fundamental, se puede tomar una ventaja de mil millones de años de la naturaleza y convertirla en algo que ojalá tenga un gran impacto en la salud humana", añade.

El grupo de Burke lleva años estudiando el AmB con la esperanza de fabricar un derivado que pueda matar hongos sin dañar a los humanos.

En estudios anteriores, desarrollaron y aprovecharon un método de síntesis molecular basado en bloques de construcción y se asociaron con un grupo especializado en herramientas de imagen molecular llamadas resonancia magnética nuclear en estado sólido, dirigido por el profesor Chad Rienstra de la Universidad de Wisconsin-Madison.

Juntos, los equipos descubrieron el mecanismo del fármaco: AmB mata los hongos actuando como una esponja para extraer ergosterol de las células fúngicas.

En el nuevo trabajo, el grupo de Burke volvió a trabajar con el de Rienstra para descubrir que AmB mata de forma similar las células renales humanas al extraer el colesterol, el esterol más común en las personas. Los investigadores también resolvieron la estructura a nivel atómico de las esponjas de AmB cuando se unen tanto al ergosterol como al colesterol.

"Los modelos de resolución atómica fueron realmente la clave para ampliar e identificar estas diferencias tan sutiles en las interacciones de unión entre AmB y cada uno de estos esteroles", señala Corinne Soutar, estudiante de posgrado de Illinois y coautora del trabajo.

"Utilizando esta información estructural junto con estudios funcionales y computacionales, hemos logrado un avance significativo en la comprensión de cómo AmB funciona como un potente fármaco fungicida --indica Rienstra--. Esto nos proporcionó los conocimientos necesarios para modificar AmB y ajustar sus propiedades de unión, reduciendo su interacción con el colesterol y, por tanto, su toxicidad".

Armado con la información de los estudios de RMN, el equipo de Illinois empezó a sintetizar y probar derivados con ligeros cambios en la región que se une al ergosterol y al colesterol, al tiempo que potenciaba la cinética del proceso de eliminación del ergosterol para mantener la eficacia.

Con la ayuda de colaboradores e instalaciones del Instituto de Biología Genómica Carl R. Woese y del Dr. Timothy Fan, profesor de medicina clínica veterinaria de la U. de I., los investigadores probaron los derivados más prometedores, primero con ensayos in vitro, evaluando rápidamente la eficacia para matar hongos; luego pasaron a cultivos celulares y finalmente a ratones vivos, evaluando la toxicidad.

Una molécula, denominada AM-2-19, destacó sobre las demás. "Esta molécula no daña los riñones, evita la resistencia y tiene un amplio espectro de eficacia", explica el investigador postdoctoral Arun Maji, coautor del artículo.

"Probamos esta molécula contra más de 500 especies diferentes de patógenos clínicamente relevantes en cuatro lugares distintos --señala--. Y esta molécula nos sorprendió por completo al imitar o superar la eficacia de los antifúngicos actuales disponibles clínicamente".

Los investigadores probaron el AM-2-19 en células sanguíneas y renales humanas para detectar su toxicidad. También probaron el AM-2-19 en modelos de ratón de tres infecciones fúngicas comunes y persistentes y observaron una gran eficacia.

"Durante mis rotaciones médicas, llamábamos al AmB ´anfo-terrible´, por lo duro que era para los pacientes --recuerda Burke--. Desvincular la eficacia de la toxicidad convierte lo ´anfo-terrible´ en ´anfo-terrífico´. Estamos muy entusiasmados con el potencial que estamos viendo, aunque se necesita un estudio clínico para ver si este potencial se traslada a las personas", añade.

Como primer paso hacia la aplicación clínica, AM-2-19 se ha licenciado a Sfunga Therapeutics y ha entrado recientemente en ensayos clínicos de fase 1.