La evidencia científica ha permitido constatar que el patógeno M. tuberculosis altera una vía metabólica llamada glucólisis en las células mieloides infectadas, que incluyen macrófagos, a través de un mecanismo poco esclarecido hasta ahora. Una comprensión más precisa de este mecanismo patogénico podría proporcionar un objetivo contra esta enfermedad que solo en 2021 causó 1,6 millones de muertes junto con 10 millones de nuevos casos anualmente.

En este contexto, un estudio publicado en ´Nature Communications´ por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (EEUU) y el Instituto Africano de Investigación en Salud (AHRI) muestra cómo M. tuberculosis altera la homeostasis de la molécula de alta energía y reprograma la glucólisis en las células mieloides. Ello eleva a la glucólisis como un objetivo terapéutico potencial para combatir la principal enfermedad infecciosa mortal del mundo. La glucólisis es la vía que convierte la glucosa en piruvato mientras se forman las moléculas de alta energía ATP (trifosfato de adenosina) y NADH (nicotinamida adenina dinucleótida).

El proceso reversible de fermentación del lactato es catalizado por la enzima lactato deshidrogenasa o LDH. LDH tiene cuatro subunidades, una mezcla de subunidades LDHA y LDHB.

Sabiendo que NADH/NAD regula la glucólisis en pasos definidos, el investigador Adrie Steyn, profesor de microbiología de la UAB, y su equipo plantearon la hipótesis de que el flujo glucolítico mediado por NAD(H) en las células mieloides protege al huésped contra la infección por M. tuberculosis. Para probar esto, crearon ratones que carecen de la subunidad LDHA en las células mieloides. Estas células tienen una capacidad glucolítica reducida porque la función alterada de la LDH, compuesta únicamente por subunidades LDHB, disminuye su capacidad para regenerar NAD ⁺ a partir de NADH en presencia de piruvato.

Los ratones con deficiencia de LDHA, cuando se infectaron con una dosis baja de M. tuberculosis, fueron más susceptibles a la infección y tuvieron un tiempo de supervivencia significativamente reducido. Además, la patología macroscópica y la histopatología de los pulmones fueron peores en los ratones con deficiencia de LDHA. Además, los ratones de tipo salvaje inicialmente desarrollan una fuerte respuesta inflamatoria contra la infección por M. tuberculosis como respuesta inmune protectora, mientras que los ratones con deficiencia de LDHA tuvieron una sorprendente ausencia de inflamación temprana.

A pesar de la evidencia de una respuesta inmune reducida, cuando los investigadores cuantificaron la expresión genética en los pulmones de los ratones con deficiencia de LDHA, encontraron que los ARNm asociados con procesos inflamatorios se encontraban entre los más enriquecidos, especialmente un conjunto robusto de genes de interferón-gamma. "La sólida expresión del gen del interferón gamma en ratones más susceptibles con una respuesta inmunitaria debilitada fue particularmente llamativa ya que el interferón gamma es una citocina antimicobacteriana indispensable que se considera ampliamente protectora en la tuberculosis", concluyó Steyn.