En la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas, el deterioro cognitivo se debe a la acumulación excesiva de una proteína cerebral normal llamada tau. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (Estados Unidos) han descubierto en estudios con ratones que los depósitos de tau en el cerebro provocan la acumulación de una forma de colesterol conocida como ésteres de colesterol, y que la reducción de sus niveles ayuda a prevenir el daño cerebral y los cambios de comportamiento, publican en la revista ´Neuron´.

"Esto tiene importantes implicaciones terapéuticas --asegura el doctor David M. Holtzman, autor principal del estudio y Catedrático Distinguido de Neurología--. El compuesto que utilizamos en este estudio tiene efectos secundarios que lo hacen inadecuado para su uso en personas, pero si se pudiera desarrollar una terapia que redujera los ésteres de colesterol dentro de las células cerebrales sin efectos secundarios inaceptables, sería un candidato prometedor para probar en enfermedades neurodegenerativas".

La relación entre colesterol y demencia no es tan descabellada como pudiera parecer, apuntan. El mayor factor de riesgo genético del Alzheimer es el APOE, un gen que interviene en la activación de las células inmunitarias del cerebro. Cuando estas células se activan de forma incorrecta o en el momento inadecuado, pueden dañar el tejido cerebral. Pero APOE también tiene otra importante función en el organismo, que es transporta el colesterol y otros lípidos por la sangre. En este sentido, interviene en la aterosclerosis.

Para investigar las conexiones entre APOE, lípidos y daño cerebral, Holtzman y la primera autora, Alexandra Litvinchuk, doctora e investigadora postdoctoral, estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a acumular tau en el cerebro. Estos ratones empiezan a desarrollar signos de neurodegeneración en torno a los 6 meses de edad.

A los 9 meses y medio, sus cerebros están gravemente dañados y ya no son capaces de realizar tareas ordinarias, como construir correctamente un nido. Los ratones también eran portadores de una segunda modificación genética: Sus propios genes APOE habían sido eliminados y sustituidos por una variante del gen APOE humano -A-POE3, que confiere un riesgo medio de Alzheimer; o APOE4, que duplica o triplica el riesgo de Alzheimer-- o no sustituidos en absoluto.

La investigación reveló que la APOE4 está relacionada con un metabolismo distorsionado de los lípidos en el cerebro. En ratones tau de 9 meses y medio portadores de APOE4, las mismas zonas cerebrales que se atrofiaron y dañaron también acumularon un exceso de lípidos, y con un patrón extraño. Se alteraron los niveles de más de 180 tipos de lípidos.

Una de las diferencias más llamativas era que las células inmunitarias conocidas como microglía de esas zonas estaban repletas de ésteres de colesterol. APOE3 no tuvo el mismo efecto. La medición de los lípidos cerebrales se realizó en colaboración con científicos de la empresa Denali Therapeutics dirigidos por el doctor Gilbert Di Paolo.

"La microglía llena de lípidos se vuelve hiperinflamatoria y empieza a segregar cosas que no son buenas para el cerebro", explica Holtzman. Por tanto, la eliminación de lípidos podría reducir la inflamación cerebral y la neurodegeneración.

Para averiguarlo, Litvinchuk y Holtzman utilizaron un agonista del LXR, miembro de una clase experimental de fármacos que reduce los niveles de lípidos en las células. Los investigadores administraron el fármaco, denominado GW3965, a ratones tau portadores de APOE4 a partir de los 6 meses de edad. Los ratones fueron evaluados a los 9 meses y medio, momento en el que sus cerebros normalmente habrían sufrido daños considerables. Los ratones que recibieron el fármaco conservaron un volumen cerebral significativamente mayor que los que recibieron placebo. También tenían niveles más bajos de tau, menos células inflamatorias y menos inflamación, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y eran mejores construyendo nidos.

Investigaciones posteriores revelaron que el agonista LXR actúa regulando al alza un gen llamado Abca1 que ayuda a expulsar el colesterol y otros lípidos de las células. El uso de métodos genéticos para aumentar los niveles de Abca1 tuvo el mismo efecto que el tratamiento farmacológico: menor acumulación de lípidos, niveles más bajos de tau, menos inflamación y menor neurodegeneración.

"Lo emocionante es que observamos todos estos efectos en un modelo animal que comparte muchas características con las enfermedades neurodegenerativas humanas --afirma Holtzman--. Demuestra que este tipo de enfoque podría ser muy prometedor".

Holtzman añade que existe un obstáculo importante para trasladar este enfoque a las personas. Los agonistas de los LXR también afectan al metabolismo de los lípidos en el hígado, por lo que tienden a provocar hígado graso. Los químicos están trabajando duro para diseñar agonistas de LXR sin ese efecto secundario. Si lo consiguen, los fármacos resultantes podrían ser beneficiosos tanto para las cardiopatías como para las enfermedades cerebrales.

"Hay muchas similitudes entre el mecanismo que impulsa a las células inmunitarias a dañar el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y el que impulsa a los mismos tipos de células inmunitarias a causar daños vasculares en la aterosclerosis --explica Holtzman--. En ambos casos, los lípidos se acumulan en las células inmunitarias, haciendo que se vuelvan hiperinflamatorias y dañen los tejidos cercanos. Deshacerse de esa acumulación de lípidos puede tener un doble beneficio para la salud humana", concluye.