El material genético de los virus es limitado, siendo un ejemplo de ello el Zika, que produce solo 10 proteínas. Sin embargo, investigadores del Instituto Sanford Burnham Prebys, en La Jolla (EEUU) han demostrado cómo el virus hace tanto con tan poco material. Así, los resultados de su estudio, publicado en ´PLOS Pathogens´, constatan que la enzima del Zika, NS2B-NS3, es una herramienta multipropósito con dos funciones esenciales: romper proteínas (una proteasa) y dividir su propio ARN bicatenario en hebras simples (una helicasa).

Se conoce desde hace tiempo que la enzima esencial del Zika está compuesta por dos unidades: NS2B-NS3pro y NS3hel. NS2B-NS3pro lleva a cabo funciones de proteasa, cortando polipéptidos largos en proteínas Zika. Sin embargo, la capacidad de NS2B-NS3pro para unirse al ARN monocatenario y ayudar a separar el ARN bicatenario durante la replicación viral se descubrió recientemente.

"Descubrimos que el complejo enzimático del Zika cambia su función según su forma", explicó Alexey Terskikh, profesor asociado en Sanford Burnham Prebys y autor principal del artículo. "Cuando está en conformación cerrada, actúa como una proteasa clásica. Pero luego alterna entre conformaciones abiertas y súper abiertas, lo que le permite atrapar y luego liberar una sola hebra de ARN y estas funciones son esenciales para la replicación viral", agregó.

En este estudio, los investigadores se apoyaron en estructuras cristalinas recientes y utilizaron bioquímica de proteínas, polarización de fluorescencia y modelos informáticos para diseccionar el ciclo de vida de NS2B-NS3pro. NS3pro está conectado a NS3hel (la helicasa) mediante un conector de aminoácidos corto y se activa cuando el complejo está en su conformación cerrada, como un acordeón cerrado. La unión del ARN ocurre cuando el complejo está abierto, mientras que el complejo debe pasar por la conformación súper abierta para liberar el ARN.

Estos cambios conformacionales son impulsados ​​por la dinámica de la actividad de NS3hel, que extiende el conector y eventualmente "tira" del NS3pro para liberar ARN. NS3pro está anclado al interior del retículo endoplásmico (RE) de la célula huésped, un orgánulo clave que ayuda a guiar las proteínas celulares a sus destinos apropiados, a través de NS2B y, mientras está en la conformación cerrada, corta el polipéptido Zika, lo que ayuda a generar todas las proteínas virales. .

En el otro lado del conector, NS3hel separa el ARN bicatenario de Zika y convenientemente le entrega una hebra a NS3pro, que tiene "bifurcaciones" cargadas positivamente para agarrar el ARN cargado negativamente.

"Hay un ritmo muy fluido de cargas positivas. Entonces, el ARN sigue naturalmente ese ritmo. Luego, el complejo cambia a la conformación cerrada y libera el ARN", según el prof. Terskikh.

Cuando NS3hel avanza para agarrar el ARN bicatenario, arrastra el complejo consigo; sin embargo, dado que NS3pro está anclado en la membrana del RE y el conector solo puede extenderse hasta cierto punto, el complejo adopta la conformación súper abierta y libera ARN. Luego, el complejo se relaja y vuelve a la conformación abierta, listo para un nuevo ciclo.

Mientras tanto, cuando NS3pro detecta un polipéptido viral para cortar, fuerza al complejo a adoptar una conformación cerrada, convirtiéndose en una proteasa. Los autores llaman a este proceso "pulgada inversa", porque agarrar y liberar el ARN monocatenario se asemeja a los movimientos del gusano, pero hacia atrás, con las mandíbulas (la proteasa) detrás.

Además de proporcionar un posible objetivo terapéutico para el Zika, esta comprensión detallada podría aplicarse a otros flavivirus, que comparten una maquinaria molecular similar.

"Se encuentran versiones del complejo NS2B-NS3pro en todos los flavivirus. Podría constituir potencialmente una clase completamente nueva de objetivos farmacológicos para múltiples virus", agregó dicho investigador.

Familia de patógenos mortales

El Zika es un virus de ARN que forma parte de una familia de patógenos mortales llamados flavivirus, que incluyen el virus del Nilo Occidental, el dengue, la fiebre amarilla, la encefalitis japonesa y otros.

El virus se transmite por mosquitos e infecta las células uterinas y placentarias (entre otros tipos de células), lo que lo hace particularmente peligroso para las mujeres embarazadas. Una vez dentro de las células huésped, el virus las modifica para producir más Zika.