Un estudio internacional dirigido por la Universidad de Stanford (Estados Unidos) de cientos de muestras de pacientes con linfoma de Hodgkin ha demostrado que los niveles de ADN tumoral que circulan en la sangre pueden identificar quién está respondiendo bien al tratamiento y quién es probable que experimente una recurrencia de la enfermedad, permitiendo potencialmente que algunos pacientes que se prevé que tengan resultados favorables renuncien a un tratamiento prolongado.

Sorprendentemente, el estudio, publicado en la revista ´Nature´, también reveló que el linfoma de Hodgkin, un cáncer de los ganglios linfáticos, puede dividirse en dos grupos, cada uno con cambios genéticos distintos y pronósticos ligeramente diferentes. Estos cambios apuntan a puntos débiles en los mecanismos de crecimiento del cáncer que podrían ser objeto de nuevas terapias menos tóxicas.

La idea de establecer perfiles moleculares de los tumores no es nueva. Pero, a diferencia de otros tipos de cáncer, el linfoma de Hodgkin se ha resistido a este tipo de análisis. Esto se debe a que las células del linfoma de Hodgkin son relativamente escasas, incluso dentro de un tumor de gran tamaño.

"Este método nos permite echar un primer vistazo significativo a la genética del linfoma de Hodgkin clásico --afirma el doctor Ash Alizadeh, catedrático de Medicina--. En comparación con otros tipos de cáncer, encontrar células cancerosas o ADN del linfoma de Hodgkin para estudiarlos es como buscar una aguja en un pajar".

"Un paciente puede tener un tumor del tamaño de una pelota de fútbol americano en el pecho, pero sólo alrededor del 1% de las células de la masa son células cancerosas, y el resto representa una respuesta inflamatoria al tumor --prosigue--. Esto ha hecho muy difícil encontrar las armas humeantes que impulsan la enfermedad".

Hace poco más de 60 años, el doctor Henry Kaplan, radiólogo de Stanford, fue pionero en el uso de la radiación dirigida para tratar el linfoma de Hodgkin. La nueva terapia, administrada por un acelerador lineal de alta energía que Kaplan desarrolló en la década de 1950 para uso médico, fue el primer paso en un esfuerzo impulsado por Stanford para convertir el cáncer de los ganglios linfáticos, antes mortal, en uno que ahora es altamente curable.

Poco después, se unió a Kaplan el oncólogo Saul Rosenberg, y ambos idearon formas de combinar la radioterapia con regímenes de quimioterapia, incluido uno conocido simplemente como el Stanford 5 (llamado así porque era el quinto de una serie de tratamientos gradualmente menos tóxicos).

Durante las décadas siguientes, sin embargo, los cambios genéticos que causan el cáncer han seguido siendo un misterio debido a que los tumores de linfoma de Hodgkin están formados principalmente por células inmunitarias que se han infiltrado en el cáncer, lo que dificulta el aislamiento de las células enfermas para su estudio. Hoy en día, los pacientes se tratan con quimioterapia, radioterapia o una combinación de ambas; alrededor del 89% de los pacientes sobreviven cinco años o más tras su diagnóstico inicial.

Alizadeh, Diehn y sus colegas utilizaron una técnica optimizada de secuenciación del ADN denominada PhasED-Seq, o secuenciación por detección y enriquecimiento de variantes en fases, que desarrollaron en Stanford Medicine en 2021 para localizar fragmentos de ADN cada vez menos frecuentes en el torrente sanguíneo de un paciente e identificar los cambios genéticos que impulsan el crecimiento del linfoma de Hodgkin.

PhasED-Seq se basa en una técnica denominada CAPP-Seq, o perfil personalizado del cáncer mediante secuenciación profunda, desarrollada en 2014 por Alizadeh y Maximilian Diehn, Doctor en Medicina, para evaluar los niveles de cáncer de pulmón y la respuesta al tratamiento, pero mucho más sensible.

Su objetivo era conocer mejor las causas del cáncer y facilitar a los pacientes el éxito de los tratamientos. "Normalmente podemos curar a la mayoría de los pacientes con una sola línea de tratamiento --explica Alizadeh--, pero siempre estamos tratando de encontrar agentes quimioterapéuticos menos tóxicos que sean más suaves con la médula ósea, los pulmones y otros órganos, y formas de dirigir la radioterapia con mayor precisión, y una pequeña minoría de pacientes experimenta una recidiva que puede ser difícil de tratar con éxito".

Los investigadores utilizaron CAPP-Seq y PhasED-Seq para analizar muestras de sangre de 366 personas tratadas por linfoma de Hodgkin en tres centros médicos, y la técnica resultó notablemente sensible.

"Sorprendentemente, detectamos más ADN canceroso en la sangre que en el propio tejido canceroso --recuerda Alizadeh--. Eso parecía difícil de creer hasta que analizamos suficientes muestras para demostrar que era reproducible".

Los investigadores utilizaron técnicas de aprendizaje automático para categorizar los distintos tipos de cambios genéticos presentes en las células cancerosas. Descubrieron que los pacientes podían dividirse en dos grupos: uno con mutaciones predominantes en varios genes asociados al cáncer e implicados en la supervivencia celular, el crecimiento y la inflamación, y otro con un tipo de cambio genético denominado alteraciones del número de copias, que afecta a zonas más extensas del genoma, sustituyendo o eliminando regiones del ADN que influyen en el crecimiento celular y el cáncer.

"Adaptamos un método de procesamiento del lenguaje natural para hallar estos dos subtipos de Hodgkin y, a continuación, utilizamos diversos métodos para identificar características biológicas y clínicas clave y confirmar que los subtipos también se observan en otros grupos de pacientes", explica el instructor de medicina Mohammad Shahrokh Esfahani.

El primer grupo, que constituye entre la mitad y dos tercios de los pacientes, se da sobre todo en pacientes jóvenes y tiene un pronóstico comparativamente más favorable. Alrededor del 85-90% de estas personas sobreviven tres años sin que reaparezca la enfermedad. La segunda, que representa entre la mitad y un tercio del total, se da tanto en pacientes jóvenes como mayores y tiene un pronóstico menos favorable, aunque bueno. Alrededor del 75% de estas personas viven al menos tres años sin recidivas.

Un aspecto crítico es que un subconjunto de ambos grupos presentaba una mutación única en un gen del receptor de las proteínas de señalización celular llamadas interleucina 4 e interleucina 13.

"Descubrimos una nueva clase de mutaciones en el gen del receptor de la interleucina 4 que potencian una vía clave característica del linfoma de Hodgkin --indica el antiguo becario postdoctoral Stefan Alig--. Estas mutaciones pueden ser indicativas de vulnerabilidades únicas del tumor que pueden explotarse terapéuticamente".

Los investigadores también demostraron que los pacientes que no tenían ADN tumoral circulante detectable en la sangre poco después de iniciar el tratamiento eran mucho menos propensos a sufrir una recurrencia de la enfermedad que los que tenían incluso pequeñas cantidades de ADN canceroso circulante residual en el mismo punto temporal, una distinción que los investigadores esperaban ver, pero no estaban seguros de poder detectar incluso con PhasED-Seq.

"Me sorprendió que pudiéramos predecir qué pacientes recurrirían --afirma Diehn--. Incluso con nuestro ensayo ultrasensible, existía una probabilidad significativa de que la señal del ADN del cáncer se volviera indetectable tras el tratamiento, incluso en pacientes que acabaran recurriendo. Pero esto no ocurrió".

Los investigadores que tratan de comprender mejor la biología del linfoma de Hodgkin tienen un objetivo clave: la mejora de la atención a los pacientes.