La resistencia a las terapias es uno de los obstáculos a superar en los tratamientos oncológicos. Entender los mecanismos de esta resistencia es imprescindible para diseñar estrategias que favorezcan la muerte de las células tumorales. Un trabajo liderado por el grupo de Proteínas Kinasas y Cáncer del Vall d´Hebron Instituto de Investigación (VHIR), del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular y el Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) ha descifrado un nuevo mecanismo para sensibilizar las células cancerosas a una terapia específica que hasta ahora no ha resultado efectiva a causa de la resistencia de los tumores. Los resultados se han publicado en la revista Cell Death & Disease, en colaboración con el grupo de Investigación Biomédica en Ginecología del VHIR, el IRB Barcelona y el Hospital del Mar Research Institute.

En los últimos años, se han estudiado múltiples terapias contra el cáncer que no han conseguido llegar a la práctica clínica. Es el caso de los agonistas de TRAIL, moléculas que se unen a sus receptores en la membrana de las células y que desencadenan la muerte apoptótica. Estas moléculas, pese a tener buenos resultados en fases preclínicas, no han mostrado la eficacia esperada a los ensayos clínicos, debido a la resistencia que presentan las células tumorales. "Estas terapias son muy prometedoras, ya que los receptores de TRAIL se localizan principalmente en las células cancerosas, pero no en las células sanas, minimizando, por tanto, los efectos secundarios en las células sanas", afirma el Dr. Sergio Espinosa, investigador del grupo de Proteínas Kinasas y Cáncer del VHIR y de la UAB y primer autor del estudio.

Esta investigación ha revelado el mecanismo molecular por el cual las células se vuelven resistentes a la acción antitumoral de TRAIL. El estudio actual muestra que la proteína kinasa ERK5 juega un papel relevante. "En estudios previos demostramos que ERK5 está involucrada en la proliferación celular y la supervivencia del cáncer. Ahora proponemos que la activación de ERK5 confiere resistencia a tratamientos que producen la muerte de las células cancerosas", explica el Dr. José Miguel Lizcano, jefe del grupo de Proteínas Kinasas y Cáncer del VHIR, investigador del INc-UAB y profesor del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular de la UAB.

Los resultados muestran que la inhibición de ERK5 con fármacos restaura la sensibilidad de las células a los tratamientos antitumorales. "Proponemos que la administración de inhibidores de ERK5 mejoraría la eficacia antitumoral de los agonistas de TRAIL", añade el Dr. Lizcano.

La inhibición de ERK5 para potenciar la acción del sistema inmunitario

Para eliminar las células tumorales, la acción del propio sistema inmunitario es esencial. En este sentido, un tipo de células inmunitarias llamadas Natural Killer (NK) poseen una potente acción antitumoral, en parte mediada por la activación de la vía de TRAIL. Los resultados del trabajo muestran también que los inhibidores de ERK5 ayudarían a potenciar esta actividad antitumoral de las células NK.

Hasta ahora, el análisis se ha llevado a cabo en líneas celulares de diferentes tipos de tumores sólidos, como cáncer de próstata, de pulmón, cervical o neuroblastoma, y en cultivos 3D y organoides derivados de pacientes con cáncer de endometrio. Estos organoides consisten en una excelente réplica en el laboratorio de un fragmento del tumor del paciente, y conservan muchas de las características fundamentales del tumor original. En el futuro, los investigadores esperan encontrar nuevas colaboraciones que permitan llevar a cabo ensayos clínicos, con la finalidad de administrar inhibidores de ERK5 a pacientes oncológicos.