Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han usado el aprendizaje profundo para identificar una clase de compuestos que pueden matar el ´Staphylococcus aureus´ resistente a la meticilina (SARM), una bacteria resistente a los medicamentos que causa miles de muertes cada año.

En su estudio, que publica la revista ´Nature´, los investigadores demuestran que estos compuestos pueden matar el ´S. aureus´ resistente a la meticilina (SARM) cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de ratón de infección por SARM. Los compuestos también muestran una toxicidad muy baja frente a células humanas, lo que los convierte en buenos candidatos a fármacos.

Una innovación clave del nuevo estudio es que los investigadores también fueron capaces de averiguar qué tipo de información estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia antibiótica. Este conocimiento podría ayudar a los investigadores a diseñar otros fármacos que podrían funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.

"La idea era que podíamos ver lo que aprendían los modelos para hacer sus predicciones de que ciertas moléculas serían buenos antibióticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que, desde el punto de vista de la estructura química, ahorra tiempo, recursos y conocimientos mecánicos que no teníamos hasta la fecha", explica James Collins, catedrático Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT.

El SARM suele causar infecciones cutáneas o neumonía. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal.

En los últimos años, Collins y sus colegas de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han empezado a utilizar el aprendizaje profundo para tratar de encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha dado lugar a posibles fármacos contra ´Acinetobacter baumannii´, una bacteria que se encuentra a menudo en los hospitales, y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos.

Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas a la actividad antimicrobiana. A continuación, estos modelos examinan millones de otros compuestos, generando predicciones sobre cuáles pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.

Este tipo de búsquedas han resultado fructíferas, pero una limitación de este enfoque es que los modelos son "cajas negras", lo que significa que no hay forma de saber en qué características basa el modelo sus predicciones. Si los científicos supieran cómo realizan sus predicciones los modelos, les resultaría más fácil identificar o diseñar antibióticos adicionales.

En primer lugar, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo utilizando conjuntos de datos sustancialmente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para la actividad antibiótica contra MRSA, y luego alimentaron estos datos, además de información sobre las estructuras químicas de los compuestos, en el modelo.

"Se puede representar básicamente cualquier molécula como una estructura química e indicar al modelo si esa estructura química es antibacteriana o no --afirma Felix Wong, postdoctorando en el IMES y en el Instituto Broad del MIT y Harvard--. El modelo se entrena con muchos ejemplos de este tipo. Si le das cualquier molécula nueva, una nueva disposición de átomos y enlaces, puede decirte una probabilidad de que ese compuesto sea antibacteriano".

Para averiguar cómo el modelo estaba haciendo sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como búsqueda de árbol Monte Carlo, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite al modelo generar no solo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de las subestructuras de la molécula que probablemente explican esa actividad.

Para reducir aún más el grupo de fármacos candidatos, los investigadores entrenaron otros tres modelos de aprendizaje profundo para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Combinando esta información con las predicciones de actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podían matar microbios con efectos adversos mínimos en el cuerpo humano.

Con esta colección de modelos, los investigadores analizaron unos 12 millones de compuestos, todos ellos disponibles en el mercado. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, basados en las subestructuras químicas de las moléculas, que se preveía que eran activos contra el SARM.

Los investigadores adquirieron unos 280 compuestos y los probaron contra SARM cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permitió identificar dos, de la misma clase, que parecían ser candidatos antibióticos muy prometedores. En las pruebas realizadas en dos modelos de ratón, uno de infección cutánea por SARM y otro de infección sistémica por SARM, cada uno de esos compuestos redujo la población de SARM 10 veces.

Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar a las bacterias al alterar su capacidad de mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares críticas, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico de las bacterias Gram negativas (bacterias con paredes celulares delgadas). El SARM es una bacteria Gram positiva, con paredes celulares más gruesas.

"Tenemos pruebas bastante sólidas de que esta nueva clase estructural es activa contra los patógenos Gram positivos al disipar selectivamente la fuerza motriz de protones en las bacterias --asegura Wong--. Las moléculas atacan las membranas celulares bacterianas de forma selectiva, de un modo que no produce daños sustanciales en las membranas celulares humanas. Nuestro enfoque de aprendizaje profundo sustancialmente aumentado nos permitió predecir esta nueva clase estructural de antibióticos y permitió descubrir que no es tóxica contra las células humanas".

Los investigadores han compartido sus hallazgos con Phare Bio, una organización sin fines de lucro iniciada por Collins y otros como parte del Proyecto Antibióticos-AI. La organización tiene previsto realizar un análisis más detallado de las propiedades químicas y el posible uso clínico de estos compuestos. Mientras tanto, el laboratorio de Collins trabaja en el diseño de otros fármacos candidatos basados en los resultados del nuevo estudio, así como en la utilización de los modelos para buscar compuestos que puedan matar otros tipos de bacterias.

"Ya estamos aprovechando enfoques similares basados en subestructuras químicas para diseñar compuestos de novo y, por supuesto, podemos adoptar fácilmente este enfoque fuera de la caja para descubrir nuevas clases de antibióticos contra diferentes patógenos", afirma Wong.