La ciencia ha acelerado el ritmo para abordar la actual crisis de resistencia a los antibióticos, al entender que se necesita con urgencia el descubrimiento de nuevas clases estructurales de antibióticos. A ello está contribuyendo un equipo científico del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EEUU). Estos investigadores, con ayuda de un tipo de inteligencia artificial conocida como aprendizaje profundo han obtenido una clase de compuestos que pueden matar Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una bacteria resistente a los medicamentos. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal, de hecho, solo en EEUU, causa más de 10.000 muertes anualmente.

Una innovación clave del nuevo estudio publicado en ´Nature´, es que los investigadores también pudieron averiguar qué tipo de información estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia de los antibióticos. Este conocimiento podría ayudar a diseñar fármacos adicionales que podrían funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.

"La idea aquí fue que pudimos ver lo que estaban aprendiendo los modelos para hacer sus predicciones de que ciertas moléculas serían buenos antibióticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que ahorra tiempo y recursos y es mecanísticamente revelador, desde el punto de vista de la estructura química, en formas que no hemos tenido hasta la fecha", explicó James Collins, profesor de Ingeniería y Ciencias Médicas de Termeer. en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT.

Formas innovadoras para hallar nuevos antibióticos

El prof. Collins y su equipo de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han comenzado a utilizar el aprendizaje profundo para intentar encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha dado como resultado medicamentos potenciales contra otra bactera, Acinetobacter baumannii, que se encuentra a menudo en los hospitales.

Este tipo de compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas con la actividad antimicrobiana. Luego, estos modelos examinan millones de otros compuestos, generando predicciones sobre cuáles pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.

Para descubrir cómo el modelo hacía sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como ´búsqueda de árbol de Monte Carlo´, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite que el modelo genere no sólo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de qué subestructuras de la molécula probablemente representen esa actividad.

Para reducir aún más el grupo de fármacos candidatos, los investigadores entrenaron tres modelos de aprendizaje profundo adicionales para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Al combinar esta información con las predicciones de la actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podrían matar los microbios y al mismo tiempo tener efectos adversos mínimos en el cuerpo humano.

Utilizando esta colección de modelos, los investigadores examinaron alrededor de 12 millones de compuestos, todos los cuales están disponibles comercialmente. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, según las subestructuras químicas dentro de las moléculas, que se predijo que serían activos contra MRSA.

Los científicos explicaron que "se compraron alrededor de 280 compuestos y los probaron contra MRSA cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permitió identificar dos, de la misma clase, que parecían ser candidatos a antibióticos muy prometedores. En pruebas en dos modelos de ratón, uno de infección cutánea por MRSA y otro de infección sistémica por MRSA, cada uno de esos compuestos redujo la población de MRSA en un factor de 10".

Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar las bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares críticas, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico de las bacterias gramnegativas (bacterias con paredes celulares delgadas). MRSA es una bacteria Gram positiva, con paredes celulares más gruesas.

"Tenemos pruebas bastante sólidas de que esta nueva clase estructural es activa contra los patógenos grampositivos al disipar selectivamente la fuerza motriz de los protones en las bacterias", afirmó Felix Wong, postdoctorado en IMES y el Broad Institute del MIT y Harvard. "Las moléculas atacan selectivamente las membranas celulares bacterianas, de una manera que no provoca daños sustanciales en las membranas celulares humanas. Nuestro enfoque de aprendizaje profundo sustancialmente aumentado nos permitió predecir esta nueva clase estructural de antibióticos y permitió descubrir que no es tóxico para las células humanas", concluyó este investiga