Los lisosomas son los principales orgánulos digestivos y sirven como un centro de señalización que vincula las señales ambientales con el metabolismo celular. A través de estas funciones,dichos orgánulos desempeñan papeles cruciales en el mantenimiento de la homeostasis de las células y los tejidos.

La disfunción lisosomal se vincula a patologías asociadas a la edad, senescencia celular y una disminución de la esperanza de vida, lo que sugiere que preservar la integridad lisosomal es importante para retrasar el proceso de envejecimiento. Los lisosomas dañados liberan enzimas luminales y protones, que pueden inducir estrés oxidativo, inflamación y muerte celular y, por lo tanto, son perjudiciales para las células y los tejidos.

Reparación por microautofagia

En este contexto, investigadores de la Universidad de Osaka (Japón) han demostrado, por primera vez, que los lisosomas dañados se reparan mediante un proceso llamado microautofagia, fundamental para prevenir el envejecimiento.

Como exponen en el estudio publicado en ´EMBO Reports´, la microautofagia es un proceso regulado mediante el cual se descomponen los componentes celulares que se han vuelto disfuncionales o que ya no son necesarios. Aunque se supone que está involucrado en mecanismos de defensa denominados colectivamente respuestas al daño lisosomal, hasta ahora no se conocen más detalles.

El estudio reveló que una proteína llamada serina-treonina quinasa 38 (STK38) es esencial para la respuesta al daño lisosomal. Al respecto, averiguaron que STK38 funciona con un complejo proteico llamado "complejo de clasificación endosómica requerido para la maquinaria de transporte (ESCRT)", que ya se sabía que estaba relacionado con la reparación lisosomal. "STK38 recluta la proteína ´vacuolar protein sorting 4´ (VPS4) en los lisosomas dañados y es crucial para desmontar la maquinaria ESCRT al final del proceso de reparación", explicó el autor principal del estudio, prof. Monami Ogura. Descubrieron, además, que la reparación de la membrana lisosomal mediante la maquinaria ESCRT está mediada por microautofagia.

A ello sumaron la identificaron que para este proceso se requiere la lipidación no canónica de una subfamilia de moléculas de proteína 8 relacionada con la autofagia (ATG8), las proteínas clave de la autofagia, conocidas como proteínas asociadas al receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABARAP). La lipidación, el proceso de modificación de los ATG8 con extensiones de lípidos, es el principal proceso implicado en la autofagia. En la lipidación no canónica, los ATG8 se lipidan en endolisosomas de una sola membrana, en lugar del fagóforo de doble membrana que se observa en la lipidación canónica.

Dichos investigadores demostraron que los GABARAP son esenciales para el primer paso del proceso de reparación lisosomal. "Demostramos que la lipidación no canónica de ATG8 es crucial para el reclutamiento inicial de la maquinaria ESCRT en los lisosomas dañados y su posterior reparación", señaló el autor principal Shuhei Nakamura.

El equipo demostró, asimismo, que el agotamiento de los reguladores de la microautofagia aumentaba la tasa de células senescentes y acortaba la vida útil en C. elegans . Tanto STK38 como GABARAP también tienen funciones evolutivamente conservadas, lo que indica la importancia de esta vía en el mantenimiento de la integridad lisosomal, la función celular saludable y la prevención de la senescencia celular y el envejecimiento del organismo.

En definitiva, los autores del estudio consideran que este allana el camino para aumentar el envejecimiento saludable y tiene un gran valor terapéutico para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad.