Científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), en Suiza, han desarrollado péptidos cíclicos estables disponibles por vía oral con una biodisponibilidad mucho mayor que los actuales, creando virtualmente una generación de fármacos que pueden dirigirse a enfermedades antes intratables como ciertos tipos de cáncer, según publican en la revista ´Nature Chemical Biology´.

Durante décadas, un número considerable de proteínas, vitales para el tratamiento de diversas enfermedades, han permanecido esquivas a la terapia farmacológica oral.

Las moléculas pequeñas tradicionales suelen tener dificultades para unirse a proteínas con superficies planas o requieren especificidad para proteínas homólogas concretas. Por lo general, los fármacos biológicos de mayor tamaño que pueden dirigirse a estas proteínas requieren inyección, lo que limita la comodidad y accesibilidad del paciente.

El nuevo estudio, realizado por científicos del laboratorio del profesor Christian Heinis, en la EPFL, abre la puerta a una nueva clase de fármacos de administración oral, abordando un viejo reto de la industria farmacéutica.

"Hay muchas enfermedades para las que se han identificado las dianas, pero no se han podido desarrollar fármacos que se unan a ellas y las alcancen --explica Heinis--. La mayoría son tipos de cáncer, y muchas dianas en estos cánceres son interacciones proteína-proteína que son importantes para el crecimiento del tumor pero que no se pueden inhibir".

El estudio se centró en los péptidos cíclicos, moléculas versátiles conocidas por su gran afinidad y especificidad para unirse a dianas patológicas difíciles. Al mismo tiempo, el desarrollo de péptidos cíclicos como fármacos orales ha resultado difícil porque el tracto gastrointestinal los digiere rápidamente o los absorbe mal.

"Los péptidos cíclicos son de gran interés para el desarrollo de fármacos, ya que estas moléculas pueden unirse a dianas difíciles para las que ha sido complicado generar fármacos con los métodos establecidos --afirma Heinis--, pero los péptidos cíclicos no suelen poder administrarse por vía oral, lo que limita enormemente su aplicación".

El equipo de investigación se centró en la enzima trombina, que es una diana crítica para la enfermedad por su papel central en la coagulación de la sangre; regular la trombina es clave para prevenir y tratar trastornos trombóticos como derrames cerebrales e infartos de miocardio.

Para generar péptidos cíclicos que puedan actuar sobre la trombina y sean suficientemente estables, los científicos desarrollaron una estrategia de síntesis combinatoria en dos pasos para sintetizar una amplia biblioteca de péptidos cíclicos con enlaces tioéter, que mejoran su estabilidad metabólica cuando se toman por vía oral.

"Ahora hemos conseguido generar péptidos cíclicos que se unen a una diana patológica de nuestra elección y que además pueden administrarse por vía oral -destaca Heinis--. Para ello, hemos desarrollado un nuevo método en el que miles de pequeños péptidos cíclicos con secuencias aleatorias se sintetizan químicamente a nanoescala y se examinan en un proceso de alto rendimiento".

El proceso del nuevo método consta de dos pasos y tiene lugar en el mismo recipiente reactivo, una característica que los químicos denominan "una olla".

El primer paso consiste en sintetizar péptidos lineales, que luego se someten a un proceso químico de formación de una estructura en forma de anillo; en términos técnicos, se "ciclizan". Para ello se utilizan "enlazadores biselectrófilos" (compuestos químicos utilizados para unir dos grupos moleculares) que forman enlaces tioéter estables.

En la segunda fase, los péptidos ciclados se someten a acilación, un proceso que les une ácidos carboxílicos, diversificando aún más su estructura molecular.

La técnica elimina la necesidad de pasos intermedios de purificación, lo que permite un cribado de alto rendimiento directamente en las placas de síntesis, combinando la síntesis y el cribado de miles de péptidos para identificar candidatos con alta afinidad por dianas específicas de enfermedades, en este caso, la trombina.

Con este método, el estudiante de doctorado que dirige el proyecto, Manuel Merz, pudo generar una amplia biblioteca de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular media de unos 650 daltons (Da), sólo ligeramente por encima del límite máximo de 500 Da recomendado para las moléculas pequeñas disponibles por vía oral.

Los péptidos cíclicos también mostraron una gran afinidad por la trombina. Cuando se probaron en ratas, los péptidos mostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, lo que significa que cuando el fármaco péptido cíclico se toma por vía oral, el 18% de él entra con éxito en el torrente sanguíneo y para tener un efecto terapéutico.

Teniendo en cuenta que los péptidos cíclicos administrados por vía oral suelen mostrar una biodisponibilidad inferior al 2%, aumentar esa cifra hasta el 18% supone un avance sustancial para los fármacos de la categoría de los biológicos, entre los que se incluyen los péptidos.

Al permitir la disponibilidad oral de péptidos cíclicos, el equipo ha abierto posibilidades para el tratamiento de una serie de enfermedades que han sido difíciles de abordar con fármacos orales convencionales. La versatilidad del método permite adaptarlo a una amplia gama de proteínas, lo que podría dar lugar a avances en ámbitos en los que las necesidades médicas no están cubiertas.

"Para aplicar el método a dianas patológicas más complejas, como las interacciones proteína-proteína, probablemente habrá que sintetizar y estudiar bibliotecas más grandes --explica Manuel Merz--. Automatizando más pasos de los métodos, las bibliotecas con más de un millón de moléculas parecen estar al alcance".

En el siguiente paso de este proyecto, los investigadores se centrarán en varias dianas intracelulares de interacción proteína-proteína para las que ha sido difícil desarrollar inhibidores basados en pequeñas moléculas clásicas. Confían en que puedan desarrollarse péptidos cíclicos aplicables por vía oral al menos para algunas de ellas.