Investigadores de la Universidad de California-San Francisco (UCSF), en Estados Unidos, han descubierto un gen que relaciona la sordera con la muerte celular en el oído interno de los seres humanos, creando nuevas oportunidades para evitar la pérdida de audición.

La audición de una persona puede resultar dañada por ruidos fuertes, el envejecimiento e incluso ciertos medicamentos, con pocas soluciones más allá de un audífono o un implante coclear. Ahora, estos científicos han logrado un "gran avance" en la comprensión de lo que ocurre en el oído interno durante la pérdida de audición, sentando las bases para prevenir la sordera.

La investigación, publicada en la revista ´Journal of Clinical Investigation Insight´, relaciona estudios en animales sobre la pérdida de audición con un tipo raro de sordera hereditaria en humanos.

En ambos casos, las mutaciones en el gen TMTC4 desencadenan un efecto dominó molecular conocido como respuesta a proteínas desdobladas (UPR, por sus siglas en inglés) que conduce a la muerte de las células ciliadas del oído interno.

Curiosamente, la pérdida de audición por exposición a ruidos fuertes o fármacos como el cisplatino, una forma común de quimioterapia, también se debe a la activación de la UPR en las células ciliadas, lo que sugiere que la UPR puede estar detrás de varias formas diferentes de sordera.

Existen varios fármacos que bloquean la UPR y detienen la pérdida de audición en animales de laboratorio. Según los investigadores, los nuevos hallazgos refuerzan la necesidad de probar estos fármacos en personas que corren el riesgo de perder la audición.

"Millones de adultos estadounidenses pierden audición cada año debido a la exposición al ruido o al envejecimiento, pero hasta ahora era un misterio que estaba fallando", afirma el doctor Dylan Chan, coautor principal del artículo y director del Centro de Comunicación Infantil (CCC) del Departamento de Otorrinolaringología de la UCSF. "Ahora tenemos pruebas sólidas de que TMTC4 es un gen de la sordera humana y de que la UPR es una auténtica diana para prevenir la sordera", ha añadido.

Cómo se autodestruyen las células ciliadas del oído

En 2014, Elliott Sherr, director del Programa de Investigación del Desarrollo Cerebral de la UCSF y coautor principal del artículo, observó que varios de sus pacientes jóvenes con malformaciones cerebrales tenían todos mutaciones en TMTC4. Pero los estudios de laboratorio de este gen pronto plantearon un enigma.

"Esperábamos que los ratones con mutaciones en TMTC4 tuvieran graves defectos cerebrales desde el principio, como esos pacientes pediátricos; sin embargo, para nuestra sorpresa, al principio parecían normales", explica Sherr. "Pero a medida que esos animales crecían, vimos que no se sobresaltaban en respuesta a ruidos fuertes. Se habían quedado sordos después de madurar", ha explicado.

Sherr se asoció con Chan, experta en oído interno, para investigar qué les ocurría a los ratones, que parecía una versión acelerada de la pérdida de audición relacionada con la edad en humanos. Demostraron que las mutaciones en TMTC4 inducían la autodestrucción de las células ciliadas del oído y que el ruido fuerte hacía lo mismo. En ambos casos, las células pilosas se inundaban con un exceso de calcio que desequilibraba otras señales celulares, como la UPR.

Pero descubrieron que había una forma de evitarlo. ISRIB, un fármaco desarrollado en la UCSF para bloquear el mecanismo de autodestrucción de la UPR en lesiones cerebrales traumáticas, impidió que los animales expuestos al ruido quedaran sordos.

El primer gen de la sordera humana adulta

En 2020, científicos de Corea del Sur, dirigidos por Bong Jik Kim, conectaron los hallazgos de Chan y Sherr de 2018 con mutaciones genéticas que encontraron en dos hermanos que estaban perdiendo la audición a mediados de sus 20 años. Las mutaciones estaban en TMTC4 y coincidían con lo que Chan y Sherr habían visto en animales, aunque eran distintas de las de los pacientes de neurología pediátrica de Sherr.

"Es raro conectar tan rápidamente los estudios en ratones con los humanos", ha dicho Sherr. "Gracias a nuestros colaboradores coreanos, pudimos demostrar más fácilmente la relevancia de nuestro trabajo para las muchas personas que se quedan sordas con el tiempo", ha añadido.

Kim, otorrinolaringólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Chungnam (Corea), facilitó el envío de células de esos pacientes a la UCSF. Sherr y Chan analizaron la actividad UPR de esas células y descubrieron que, efectivamente, este tipo de mutación de TMTC4 activaba la destructiva vía UPR en un contexto humano.

Cuando Chan y Sherr mutaron TMTC4 solo en las células ciliadas de ratones, estos quedaron sordos. Cuando mutaron TMTC4 en células de individuos de la familia coreana que no se habían quedado sordos, y en líneas celulares humanas de laboratorio, la UPR llevó a las células a la autodestrucción. El TMTC4 era algo más que un gen de la sordera en ratones: también lo era en humanos.

Traducir un descubrimiento para prevenir la sordera

Comprender las mutaciones de TMTC4 ofrece a los investigadores una nueva forma de estudiar la sordera progresiva, ya que es fundamental para mantener la salud del oído interno adulto. Las mutaciones imitan los daños provocados por el ruido, el envejecimiento o fármacos como el cisplatino.

Los investigadores imaginan un futuro en el que las personas que deban tomar cisplatino, o que tengan que estar expuestas a ruidos fuertes por su trabajo, tomen un medicamento que amortigüe la UPR y evite que las células ciliadas se marchiten, preservando su audición.

La ciencia también sugiere que la UPR podría utilizarse en otros contextos en los que las células nerviosas se saturan y mueren, incluidas enfermedades que durante mucho tiempo se consideraron incurables, como el Alzheimer o la enfermedad de Lou Gehrig. "Si hay alguna forma de evitar que las células ciliadas mueran, así podremos prevenir la pérdida de audición", afirma Chan.