Un nuevo estudio realizado por investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami (Estados Unidos) y organizaciones colaboradoras proporciona nueva información sobre el glioblastoma y sobre posibles terapias para combatir la resistencia al tratamiento.

En concreto, los hallazgos publicados en la revista ´Cancer Cell´ señalan que el glioblastoma contiene células que son altamente hábiles para evadir los medicamentos o nuestro sistema inmunológico disfrazándose de neuronas sanas. Así, imitan a las neuronas incluso haciendo crecer axones y estableciendo conexiones activas con neuronas cerebrales sanas.

Este glioblastoma suele ser mortal (el tiempo medio de supervivencia es de poco más de un año desde el diagnóstico) porque casi siempre recurre después del tratamiento inicial y los tumores recurrentes siempre son resistentes a la terapia.

El equipo de investigación reunió lo que se convirtió en el conjunto de datos más grande de su tipo, con muestras de tumores coincidentes de 123 pacientes con glioblastoma tanto en el momento del diagnóstico como en la recurrencia después de la terapia inicial.

Al estudiar los proteomas de los tumores y las modificaciones de las proteínas en las muestras, los investigadores pudieron detectar cambios importantes no observados anteriormente en estudios de cáncer similares que examinaron los genomas o transcriptomas de los tumores, el conjunto de moléculas de ARN en las células cancerosas.

Según los investigadores, este estudio representa la primera vez que los científicos utilizan la proteómica para estudiar la transición del glioblastoma de tratable a resistente al tratamiento. Al observar las proteínas cancerosas y sus modificaciones, concretamente una modificación específica conocida como fosforilación, demostraron que antes del tratamiento, las células de glioblastoma se encontraban en un estado proliferativo en el que las células gastan energía para replicarse.

Muchas quimioterapias funcionan dirigiéndose a las funciones celulares en la autorreplicación, ya que las células cancerosas generalmente crecen más rápido que las células sanas. Pero una vez que los tumores reaparecieron en pacientes con glioblastoma meses después, las células parecían muy diferentes y más parecidas a neuronas sanas.

Los investigadores afirmaron que hay algo en esta transición de replicación a neurona que ayuda a las células cancerosas a evitar ser eliminadas por el tratamiento inicial del glioblastoma, generalmente una combinación de quimioterapia, radiación y cirugía.

Luego, los autores utilizaron su nuevo conjunto de datos para identificar terapias potenciales que podrían matar estos cánceres resistentes, centrándose en enzimas conocidas como quinasas que son responsables de fosforilar otras proteínas.

Los investigadores implementaron un enfoque de aprendizaje automático que habían desarrollado anteriormente para encontrar las quinasas más activas en los glioblastomas similares a neuronas. Las quinasas son importantes para muchas funciones celulares diferentes y son objetivos clave para muchos medicamentos contra el cáncer aprobados por la Agencia Norteamericana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés).

Se destacó una quinasa: BRAF. El gen que codifica esta quinasa suele estar mutado en algunos cánceres, incluido el melanoma, pero en el glioblastoma, los niveles de proteína BRAF aumentan sin los cambios genéticos correspondientes. Los investigadores no habrían hecho este importante descubrimiento sin examinar el proteoma del cáncer.

Luego probaron un inhibidor de BRAF existente, vemurafenib, en células de glioblastoma resistentes al tratamiento en una placa de Petri y en un tumor de xenoinjerto derivado del paciente en ratones. En ambos casos, el fármaco, utilizado en combinación con el fármaco quimioterapéutico temozolomida, derribó los tumores que antes eran resistentes. En el modelo de ratón, el inhibidor BRAF extendió la supervivencia de los animales en comparación con la quimioterapia sola.

Actualmente, el equipo de investigadores está discutiendo planes para un ensayo clínico que pruebe vemurafenib u otro fármaco inhibidor de BRAF para el glioblastoma. Planean tratar a los pacientes del ensayo con el inhibidor desde el principio para evitar que los cánceres pasen al estado resistente.