Investigadores del Centro de Investigación Biomédica de Leicester (BRC) del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) en Reino Unido han desarrollado un enfoque novedoso para estudiar la progresión de la tuberculosis (TB) desde una infección hasta una enfermedad, identificando y tratando a personas con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que los métodos de prueba actuales no permitirían.

Los investigadores, que han publicado sus hallazgos en ´The Lancet Microbe´, afirman que su estudio puede ayudar con los esfuerzos globales para reducir la propagación de la enfermedad. "Las tasas de tuberculosis en el Reino Unido y en todo el mundo no están disminuyendo a pesar de los esfuerzos globales", señala el doctor Pranabashis Haldar, profesor clínico titular de medicina respiratoria en la Universidad de Leicester e investigador principal del NIHR Leicester BRC, donde se llevó a cabo la investigación.

La tuberculosis es una enfermedad bacteriana que causa daños pulmonares importantes y, sin tratamiento, puede ser mortal. Se transmite en aerosol al inhalar gotitas que contienen la bacteria. La mayoría de las personas que se infectan viven con la infección y se mantienen bien; sin embargo, en una pequeña proporción, la infección no se controla y puede progresar hasta causar enfermedad.

"Las pruebas actuales de infección por tuberculosis utilizan una prueba cutánea o un análisis de sangre, llamado ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA, por sus siglas en inglés) para detectar una respuesta inmune a la infección. Sin embargo, estas pruebas no pueden distinguir entre aquellos que tienen alto o bajo riesgo de desarrollar tuberculosis", señala el investigador.

Un objetivo importante de la investigación es desarrollar mejores pruebas que puedan identificar el grupo de alto riesgo, de modo que podamos proporcionar un tratamiento más específico para prevenir el desarrollo de la tuberculosis.

En este estudio, los investigadores utilizaron PET-CT, una forma de imagen altamente sensible, como una forma novedosa de observar cómo progresa la infección e identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Este enfoque permitió al equipo realizar un estudio que evaluara un posible nuevo análisis de sangre para identificar a las personas con mayor riesgo, sin necesidad de reclutar una cohorte grande, lo que puede resultar desafiante y muy costoso.

Participaron veinte adultos que se remontan a hogares de personas que reciben tratamiento por tuberculosis en los Hospitales Universitarios de Leicester NHS Trust. Los participantes se sometieron a una radiografía de tórax y a una IGRA para detectar infección por tuberculosis. Luego, el equipo de investigación utilizó dos nuevos métodos para monitorear la progresión de la enfermedad durante el año siguiente: herramientas de imágenes PET-CT y un nuevo análisis de sangre.

"En las exploraciones PET-CT, a los pacientes se les administra fluorodesoxiglucosa (FDG), un radiotrazador similar a la glucosa natural (un tipo de azúcar) que el cuerpo lo utiliza de manera similar. Al analizar las áreas donde se coloca el radiotrazador, es posible identificar áreas del cuerpo donde podría estar sucediendo algo. En este caso, buscábamos evidencia de actividad metabólica asociada con la infección por la bacteria de la tuberculosis que no puede verse mediante una radiografía de tórax ni deducirse mediante los análisis de sangre utilizados en la práctica clínica habitual", señala el doctor Jee Whang Kim, investigador clínico de la Universidad de Leicester.

De acuerdo con lo que se entiende sobre la historia natural de esta infección, encontraron que la actividad del radiotrazador tendía a captarse alrededor de los pulmones o en los ganglios linfáticos alrededor de los pulmones. Luego, a los 3 meses, realizaron una segunda PET-CT para saber si la infección estaba progresando o no. Cuando fue posible, también tomamos muestras de los sitios activos para detectar la presencia de la bacteria de la tuberculosis.

Diagnóstico basado en fagos

La segunda prueba novedosa buscaba un nuevo biomarcador (un cambio biológico) en la sangre de pacientes con la infección. "Existe evidencia de escape bacteriano desde donde ocurre la infección primaria (los pulmones) durante la infección progresiva, y ese escape podría ocurrir hacia el torrente sanguíneo. Hasta ahora, los estudios se han visto limitados por los desafíos de detectar un número bajo de bacterias", señala el doctor Jee Whang Kim.

En este estudio, el equipo utilizó un nuevo ensayo basado en bacteriófagos llamado Actiphage (desarrollado por PBD Biotech). Los bacteriófagos son virus que infectan células bacterianas y son muy específicos; y cada fago se alimenta de un solo tipo de bacteria. El ensayo Actiphage utiliza un bacteriófago que ataca a las bacterias vivas de la tuberculosis; liberando el ADN bacteriano que luego puede ser detectado. Con este enfoque, es posible detectar niveles muy bajos de ADN bacteriano que de otro modo no podrían detectarse utilizando las herramientas clínicas existentes.

Los 20 contactos de TB estaban todos asintomáticos con radiografías de tórax normales. Se sometieron a una exploración PET-CT inicial y, si era positiva y mostraba actividad metabólica que podía ser muestreada, se les realizaba una broncoscopia y una toma de muestras. Si la exploración PET-CT inicial no mostraba nada que pudiera ser muestreado o si la muestra era negativa para TB, se los monitoreaba con una segunda PET-CT después de tres o cuatro meses.

De los 20 contactos reclutados para el estudio, uno tenía una radiografía de tórax sutilmente anormal que se detectó retrospectivamente. Utilizando las herramientas y criterios clínicos existentes, podemos concluir que solo esta persona puede haber sido identificada en el examen de contactos de rutina como portadora de tuberculosis o con mayor riesgo de desarrollarla.

"Pero utilizando PET-CT identificamos a cuatro personas en las que se pudo aislar la bacteria de la tuberculosis de las vías respiratorias pulmonares o de los ganglios linfáticos positivos para PET y dos personas más que tuvieron cambios progresivos después de la segunda exploración PET-CT", explica el doctor Haldar.

"Los seis individuos recibieron tratamiento contra la tuberculosis y en todos ellos, una exploración PET-CT adicional 3 meses después de completar el tratamiento mostró cambios resueltos o completamente resueltos, lo que respalda aún más nuestra opinión de que los cambios PET-CT fueron causados por una infección tuberculosa metabólicamente activa", añade el doctor.

"Encontramos una asociación estadísticamente significativa entre una prueba de Actiphage inicial positiva y recibir tratamiento posterior para las características de alto riesgo de infección por tuberculosis. En general, los resultados de Actiphage fueron positivos en 12 (60%) participantes al inicio del estudio y positivos en los seis participantes tratados con PET-CT positivo", continua.

Estos resultados son interesantes por dos razones. En primer lugar, muestran que la PET-CT podría ser una herramienta eficaz para identificar personas con mayor riesgo de infección por tuberculosis. Esto puede ayudarnos a realizar estudios para desarrollar nuevas pruebas y evaluar nuevos tratamientos, incluidas vacunas, de manera más eficiente y a menor costo. En segundo lugar, los hallazgos sugieren que las bacterias de la tuberculosis se encuentran en la sangre con más frecuencia de lo que se pensaba anteriormente y, lo que es más importante, la presencia de las bacterias en la sangre puede ser un indicador de una infección de tuberculosis progresiva o no controlada.