Investigadores del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro en Japón examinaron la genética del trastorno del espectro autista (TEA) analizando mutaciones en los genomas de individuos y sus familias. Descubrieron que un tipo especial de mutación genética funciona de manera diferente a las mutaciones típicas en cuanto a cómo contribuye a la afección.

En esencia, debido a la estructura tridimensional del genoma, las mutaciones pueden afectar genes vecinos que están vinculados al TEA, lo que explica por qué el TEA puede ocurrir incluso sin mutaciones directas en genes relacionados con el TEA. Este estudio se recoge la revista científica ´Cell Genomics´.

Para este trabajo el equipo dirigido por Atsushi Takata en RIKEN examinó variantes genéticas "de novo" (nuevas mutaciones que no se heredan de los padres) en estas partes del genoma. De esta forma, los investigadores analizaron un extenso conjunto de datos de más de 5.000 familias, lo que lo convierte en uno de los estudios de genoma completo del TEA más grandes del mundo hasta la fecha.

Se centraron en los TAD, estructuras tridimensionales del genoma que permiten interacciones entre diferentes genes cercanos y sus elementos reguladores. Descubrieron que las mutaciones de novo en los promotores aumentaban el riesgo de TEA sólo cuando los promotores estaban ubicados en TAD que contenían genes relacionados con el TEA. Debido a que están cerca y en el mismo TAD, estas mutaciones de novo pueden afectar la expresión de genes relacionados con el TEA.

De esta manera, el nuevo estudio explica por qué las mutaciones pueden aumentar el riesgo de TEA incluso cuando no están localizadas en regiones codificantes de proteínas o en los promotores que controlan directamente la expresión de genes relacionados con el TEA.

"Nuestro descubrimiento más importante fue que las mutaciones de novo en regiones promotoras de TAD que contienen genes de TEA conocidos están asociadas con el riesgo de TEA, y esto probablemente esté mediado a través de interacciones en la estructura tridimensional del genoma", dice Takata.

Para confirmarlo, los investigadores editaron el ADN de las células madre utilizando el sistema CRISPR/Cas9, realizando mutaciones en promotores específicos. Como era de esperar, observaron que un único cambio genético en un promotor provocaba alteraciones en un gen asociado al TEA dentro del mismo TAD. Debido a que numerosos genes relacionados con el TEA y el neurodesarrollo también se vieron afectados en las células madre mutantes, Takata compara el proceso con un "efecto mariposa" genómico en el que una sola mutación desregula genes asociados a enfermedades que se encuentran dispersos en regiones distantes del genoma.

Este hallazgo podría tener implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. No obstante, una intervención que corrija las interacciones aberrantes entre el promotor y el potenciador causadas por una mutación del promotor puede tener efectos terapéuticos sobre el TEA.