La Fundación "la Caixa" ha subvencionado la instalación de una nueva plataforma transversal de secuenciación de célula única de nueva generación:  UNderstanding cancer through sIngle cell seQUEncing: the UNIQUE CaixaResearch platform, por su acrónimo en inglés (comprendiendo el cáncer a través de la secuenciación de células individuales) que se va a integrar en el core de plataformas tecnológicas del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO) que forma parte del Campus Vall d´Hebron.

Un solo tumor puede tener millones de células de poblaciones y tipos tumorales muy distintas entre ellas, por eso es necesario el análisis de célula única para estudiar la heterogeneidad del tumor, identificar distintas subpoblaciones celulares y el papel que juegan, descubrir nuevos biomarcadores tumorales para tumores que hasta ahora se consideraban bien caracterizados, comprender mejor la respuesta al tratamiento o investigar la evolución de un tumor a lo largo del tiempo, de los distintos estadios y de cómo han ido respondiendo a los diferentes tratamientos.

La heterogeneidad de los tumores es un obstáculo importante que limita la eficacia de las terapias dirigidas y compromete los resultados del tratamiento. "Los enfoques actuales de secuenciación masiva de las muestras nos dan una visión general del tumor. Pero lo cierto es que el tumor contiene células con distintas características y potencial maligno que cambian constantemente con la evolución del tumor o en respuesta a los tratamientos", explica el Dr. Marcos Malumbres, profesor ICREA, director del Programa de Oncología de Sistemas y jefe del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del VHIO que trabaja con esta tecnología con el objetivo de desarrollar y ensayar estrategias terapéuticas novedosas y trasladarlas a la práctica clínica.

La implementación de la plataforma UNIQUE CaixaResearch permitirá a los investigadores del VHIO abordar nuevas preguntas científicas para comprender mejor la complejidad de los tumores, encontrar nuevas soluciones terapéuticas y biomarcadores que mejoren la atención de los pacientes oncológicos.

La tecnología single-cell o de célula única permite desentrañar programas de expresión genética en muestras de tejido tumoral y sangre periférica y caracterizar los patrones de expresión célula a célula, es decir saber qué genes se expresan o dejan de expresarse en cada célula. "Pasamos de tener una visión global difusa del comportamiento de miles de células a tener miles de visiones completas de cada una de las células", dice el Dr. Malumbres.

Equipos de última generación

"La secuenciación de célula única permite detectar y caracterizar poblaciones de células madre raras presentes en el microambiente tumoral responsables de la resistencia a la terapia y la recaída del tumor, células tumorales latentes que provocan metástasis, células tumorales circulantes de baja abundancia y células inmunitarias que pueden tener relevancia funcional y significado clínico", explica la Dra. Elena Serrano, coordinadora de la Unidad de Alta Tecnología del VHIO.

Para cumplir estos objetivos, la plataforma UNIQUE CaixaResearch cuenta con tres equipos de última generación que se integran en el core de plataformas tecnológicas transversales del VHIO. Por un lado, incluye un equipo Parsotix capaz de aislar las células tumorales circulantes por biopsia líquida; un equipo Chromium X (10x Genomics) que separa las células tumorales entre células de tejido y células circulantes, una a una y las prepara para su secuenciación de forma individual.

La plataforma cuenta también con un microscopio Leica DMi8 equipado con tecnología Thunder y un equipo CytAssist (10x genomics) que va a permitir, a partir de muestras sólidas del tumor, ubicar la localización de cada una de las células en el tumor conociendo qué genes expresa cada una de ellas. "En definitiva", concluye la Dra. Elena Serrano, "obtenemos la información sobre qué genes está expresando o no una célula tumoral concreta y qué lugar ocupa esa misma célula dentro del entorno tumoral. Lo que se conoce como transcriptómica espacial".

La plataforma UNIQUE CaixaResearch va a generar una enorme cantidad de datos, por lo que una pieza clave para poder explotar toda esta información en la investigación contra el cáncer será el procesamiento e interpretación de estos datos por parte de la Unidad de Bioinformática del VHIO, liderada por la Dra. Lara Nonell. La integración de los datos obtenidos de la plataforma UNIQUE CaixaResearch con datos de otras tecnologías disponibles, así como, la integración con datos clínicos será clave para la identificación de biomarcadores de respuesta.

Diversos grupos de investigación de VHIO ya están realizando investigaciones con secuenciación single-cell junto a colaboradores externos. Con la implementación de esta nueva plataforma van a poder realizar su investigación `in house´. El objetivo a medio plazo es implementar esta tecnología en el entorno clínico y facilitar la traslación de la investigación a nuevos tratamientos de los que se puedan beneficiar los pacientes.

En el laboratorio de Ciclo Celular y Cáncer dirigido por Marcos Malumbres esta tecnología ya se está utilizando para estudiar los patrones de expresión célula a célula en células tumorales circulantes en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y así tratar de comprender por qué estos tumores se vuelven resistentes a las terapias convencionales.

También el Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales, liderado por la Profesora ICREA la Dra. Laura Soucek, pionera en la inhibición de la proteína Myc como potencial tratamiento en diferentes tipos de cáncer, utiliza la secuenciación de célula única para "identificar poblaciones de células inmunitarias en el microambiente tumoral de cáncer de pulmón de célula no pequeña y melanoma y observar el impacto de la inhibición de la proteína Myc en la supresión inmunitaria tumoral con el objetivo de buscar nuevas fórmulas de reactivar el sistema inmune contra el tumor".

"Nuestro grupo ha realizado una investigación exhaustiva sobre metástasis cerebrales", afirma el Dr. Joan Seoane, profesor ICREA y jefe del Grupo de Expresión Génica del VHIO. "La plataforma UNIQUE nos va a permitir estudiar qué genes expresan las células de muestras de metástasis cerebrales de melanoma y cáncer de pulmón de célula no pequeña en pacientes que se van a someter a tratamiento, así como las características de las células inmunitarias que rodean al tumor para tratar de identificar biomarcadores que puedan servirnos como nuevas dianas terapéuticas o para predecir la respuesta de los pacientes al tratamiento".

La Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer, trabaja en diversos proyectos que utilizan la secuenciación de célula única para analizar los receptores de células T (TCRs) y genes diferencialmente expresados de los linfocitos infiltrantes del tumor (TILs) y linfocitos circulantes que contribuyen al reconocimiento de tumores y neoantígenos. "Nuestro objetivo es utilizar el potencial de esta tecnología para detectar, monitorizar y explotar la respuesta antitumoral en pacientes con cáncer".

La nueva plataforma también va a permitir poner en marcha proyectos de transcriptómica espacial, es decir saber qué genes se expresan en diferentes áreas del tumor y del microambiente tumoral. Por ejemplo, el Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer de Próstata, liderado por el Dr. Joaquin Mateo, utilizará esta tecnología para estudiar biopsias antes, durante y después del tratamiento hormonal para cáncer de próstata en etapas avanzadas, y así entender mejor como la heterogeneidad del tumor se adapta al tratamiento, lo que es relevante de cara a diseñar nuevas estrategias de tratamiento.