Investigadores dirigidos por Klaus Rajewsky del Centro Max Delbrück (Alemania) publican en la revista ´Science Immunology´ un trabajo en el que han logrado normalizar la respuesta inmune en casos en los que los defectos genéticos hereditarios provocaban una respuesta inmune exagerada y fatal, utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9.

En concreto, el trabajo se ha centrado en la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL), una enfermedad rara del sistema inmunológico que generalmente ocurre en bebés y niños pequeños menores de 18 meses. La condición es grave y tiene una alta tasa de mortalidad.

Es causada por varias mutaciones genéticas que impiden que las células T citotóxicas funcionen normalmente. Si un niño con FHL contrae un virus, como el virus de Epstein-Barr (VEB), pero también otros virus, las células T citotóxicas no pueden eliminar las células infectadas. En cambio, la respuesta inmune se sale de control. Esto provoca una tormenta de citocinas y una reacción inflamatoria excesiva que afecta a todo el organismo.

Actualmente, los médicos tratan el FHL con una combinación de quimioterapia, inmunosupresión y trasplante de médula ósea, pero aun así muchos niños mueren a causa de la enfermedad. En esta investigación en ratones, los investigadores lograron reparar células T defectuosas de ratones y de dos bebés críticamente enfermos, utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 Las células T citotóxicas reparadas funcionaron normalmente y los ratones se recuperaron de la linfohistiocitosis hemofagocítica.

El punto de partida del estudio fueron ratones en los que el equipo pudo imitar las infecciones por EBV. En estos animales, los investigadores alteraron un gen llamado perforina de modo que su función se perdió por completo o se vio gravemente comprometida, un defecto genético común en pacientes con FHL.

Cuando luego provocaron una condición parecida a una infección por EBV, las células B afectadas se multiplicaron incontrolablemente porque las células T citotóxicas defectuosas no pudieron eliminarlas. Como resultado, la respuesta inmune se aceleró y los ratones desarrollaron linfohistiocitosis hemofagocítica

A continuación, el equipo recolectó células madre T de memoria, es decir, células T de larga vida a partir de las cuales pueden madurar células T citotóxicas activas, de la sangre de los ratones.

Los investigadores utilizaron la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 para reparar el gen defectuoso de la perforina en las células T de memoria y luego inyectaron las células corregidas nuevamente en los ratones. La respuesta inmune de los animales se calmó y sus síntomas desaparecieron.

El procedimiento es mínimamente invasivo, ya que sólo se necesita una pequeña cantidad de sangre y los ratones no necesitaron ningún tratamiento preparatorio, a diferencia, por ejemplo, del trasplante de médula ósea.

El mecanismo terapéutico funciona en principio, sin embargo, antes de que los pacientes puedan beneficiarse de este descubrimiento, el equipo primero debe resolver las preguntas abiertas y probar el concepto de tratamiento en ensayos clínicos. Ya que por ejemplo, aún no se sabe cuánto dura el efecto protector.