Revelado un nuevo mecanismo de resistencia a los inhibidores de MEK en el cáncer de páncreas
La relevancia de la metilación del ADN en la resistencia asigna a los inhibidores de las metiltransferasas un elevado potencial para revertirla.
Investigadores de diversos centros alemanes han descubierto la potencial causa por la que los fármacos inhibidores de MEK han fracasado en los ensayos clínicos en el adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP). Según el estudio, la resistencia a estos fármacos no surge como consecuencia de mutaciones, sino a través de la metilación ...
Investigadores de diversos centros alemanes han descubierto la potencial causa por la que los fármacos inhibidores de MEK han fracasado en los ensayos clínicos en el adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP). Según el estudio, la resistencia a estos fármacos no surge como consecuencia de mutaciones, sino a través de la metilación adaptativa en regiones genómicas concretas. Específicamente, los investigadores han identificado hiper- e hipometilación en 209 y 8 localizaciones, respectivamente, la mayoría de las cuales se solapan con elementos reguladores ya conocidos en el ACDP murino.
Jens Siveke, científico del Centro Alemán de Investigación Oncológica y director del estudio, afirma que tanto los cambios en la metilación como la resistencia a los inhibidores de MEK fueron revertidos tras la retirada de los fármacos. Notablemente, las células resistentes se distinguieron de las sensibles por su susceptibilidad a la decitabina, fármaco inhibidor de la metiltransferasa del ADN DNMT. La decitabina redujo significativamente la viabilidad celular, en un efecto más pronunciado que el producido por otros moduladores epigenéticos, asegura Siveke. El investigador subraya que en tres modelos diferentes de ACDP la combinación formada por inhibidores de MEK y de DNMT exhibió un efecto sinérgico, con significativas reducciones del volumen tumoral en tan solo un mes. Los autores valoran positivamente los hallazgos, ya que, a pesar de los avances en el estudio de las mutaciones genómicas del ACDP, éstas están sujetas a la variabilidad impuesta por la evolución natural del tumor y la exposición a la terapia, lo que dificulta su uso como diana terapéutica. Sólo cuatro de estas mutaciones genéticas son recurrentes en este tipo de tumor, siendo en su mayoría inaccesibles a las intervenciones terapéuticas, concluye Siveke.
