Científicos de la Universidad Federal Politécnica de Lausanne (EPFL) (Suiza) han identificado un grupo de proteínas, conocidas como "proteínas con dedos de zinc KRAB" (KZFP), que estarían ayudando a las células cancerosas a mantener la estabilidad genética y a evitar la detección del sistema inmunológico.

Según se describe en el estudio, publicado en la revista ´Cancer Research´, los KZFP actúan como ´administradores´ dentro de las células y ayudan a controlar qué partes del ADN se activan o desactivan. Así, algunos KZFP interactúan con elementos transponibles (TE), que son secuencias repetitivas de ADN que constituyen más de la mitad del genoma humano. Estos pueden causar inestabilidad genética si no se controlan, lo que los convierte en una amenaza para la integridad celular y la detección inmunitaria.

Los investigadores utilizaron técnicas avanzadas de cultivo celular, manipulación genética mediante ARN de horquilla corta (shRNA) y métodos de perfiles genómicos de vanguardia para observar los efectos del agotamiento de dos KZFP específicos en células tumorales de varios tipos de cánceres, incluido el linfoma difuso de células B grandes: ZNF587 y ZNF417. Fueron elegidos al estar asociados con un mal pronóstico en el linfoma difuso de células B grandes, pero también se dirigen a elementos transponibles evolutivamente recientes, que están implicados en la estabilidad genómica y los mecanismos de evasión inmune en las células cancerosas.

Según se constata en el estudio, dirigido por el grupo de Didier Trono en la EPFL, el agotamiento de ZNF587 y ZNF417 en células de linfoma difuso B grandes provocó alteraciones significativas en los procesos celulares. La pérdida de estas proteínas resultó en la redistribución de la heterocromatina, lo que creó estrés replicativo, una condición en la que se impide la replicación del ADN, lo que puede ralentizar o detener la división celular.

Nuevas funciones de los KZFP

"Nuestro estudio muestra que la regulación del TE y el mantenimiento de la heterocromatina por parte de los KZFP es esencial también en el cáncer, lo que nos permitió descubrir nuevas funciones de los KZFP, anteriormente pasadas por alto en la investigación del cáncer debido a su corta edad evolutiva y su supuesta redundancia", explicó el investigador Didier Trono.

Los hallazgos sugieren que las células cancerosas pueden aprovechar estas proteínas para atenuar su visibilidad ante la vigilancia inmunológica. "Es un verdadero avance conceptual. Se reveló que los elementos transponibles, que la mayoría considera sólo amenazas genéticas, son centinelas contra la pérdida de controles epigenéticos, y se demostró que sus reguladores KZFP eran subvertidos por células cancerosas para escapar de esta vigilancia", afirmó Trono.

Hasta ahora, estos fenómenos sólo se habían observado con agentes quimioterápicos o con el agotamiento de las enzimas celulares. Por lo tanto, "apuntar a los factores de transcripción promete un posible efecto inmunogénico similar a la quimioterapia", según Filipe Martins, científico del grupo de Trono.

Asimismo, según estos investigadores, abren camino a posibles nuevos objetivos para la terapia del linfoma difuso de células B grandes. El hallazgo apunta, por tanto, a otras vías terapéuticas, ofreciendo nuevas perspectivas de tratamiento con aplicación inmediata.