Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, presentan un importante desafío para la salud al afectar a más de 50 millones de personas a nivel mundial. Una característica común de estas enfermedades es la acumulación de agregados de proteínas mal plegadas en el cerebro, conocidos como fibrillas de amiloide, que alteran la función celular normal y eventualmente conducen a la muerte celular.

En un nuevo estudio, publicado en ´Nature Chemical Biology´, científicos dirigidos por Hilal Lashuel de la Escuela Politécnica Federal de Lausanne (EPFL) (Suiza) y Matthew R. Pratt en la Universidad del Sur de California (USC) (EEUU) han logrado un avance significativo en la comprensión de cómo las modificaciones postraduccionales (PTM) (cambios que ocurren en las proteínas después de que se sintetizan en la célula) pueden influir la formación y patogenicidad de estas fibrillas de amiloide.

Proteínas relacionadas con la formación de fibrillas

Los investigadores estudiaron la proteína alfa-sinucleína, que está relacionada con la formación de fibrillas de amiloide en la enfermedad de Parkinson. Asimismo, observaron una modificación específica que sufre la proteína, conocida técnicamente como "β-N-acetilglucosamina unida a O" u O-GlcNAc para abreviar. O-GlcNAc es un tipo de modificación que agrega una sola molécula de azúcar a residuos específicos de serina o treonina en la proteína, alterando así su función y propiedades. Se ha relacionado con varios procesos biológicos, incluida la agregación de proteínas y la neurodegeneración. Se ha demostrado que esta modificación, particularmente en la alfa-sinucleína, ralentiza la agregación de amiloide y potencialmente protege las neuronas.

Según exponen estos investigadores, estudios anteriores de los mismos autores sugirieron que aumentar la modificación de O-GlcNAc podría tener potencial terapéutico en las primeras etapas de la enfermedad neurodegenerativa, alterando las propiedades de los agregados de proteínas para evitar su siembra y propagación en el cerebro, lo que podría ralentizar la progresión de la enfermedad.

Sobre esta base, el equipo empleó métodos químicos innovadores para producir fibrillas de alfa-sinucleína modificadas, en colaboración con el grupo de la Universidad de Pensilvania. También utilizaron modelos celulares y animales para estudiar cómo la O-GlcNAc afecta las propiedades patógenas de la alfa-sinucleína y trabajaron con el grupo de Lorena Saelices en UT Southwestern Medical Center para observar las fibrillas modificadas con microscopía crioelectrónica.

El estudio demostró que una mayor modificación produce fibrillas con características estructurales y bioquímicas distintas. Estas fibrillas dan como resultado una cepa de fibrilla de amiloide con una capacidad dramáticamente reducida para generar agregación en neuronas y animales. Curiosamente, esta cepa de fibrillas puede generar agregación in vitro , pero no en neuronas ni en ratones vivos.

"Nuestros hallazgos muestran que este entorno en la célula juega un papel importante en la determinación de la patogenicidad de esta proteína", explicó Anne-Laure Mahul-Mellier, una de las primeras coautoras del estudio.

El estudio sugiere, en concreto, que modificaciones como la O-GlcNAc podrían desempeñar un papel en la modulación de la patogenicidad de la alfa-sinucleína, lo que abre nuevas vías de investigación y tratamientos potenciales. Así, centrarse en el proceso de modificación de O-GlcNAc podría conducir a terapias que alteren la progresión del Parkinson al influir en la capacidad de las especies patógenas de alfa-sinucleína para propagarse a diferentes regiones del cerebro.