Un equipo de investigadores de la Universidad de Tokio (Japón) y sus colaboradores han revelado el mecanismo de un fármaco que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y que se dirige a una modificación de una proteína que silencia la expresión de múltiples genes supresores de tumores.

También demostraron en ensayos clínicos la eficacia del fármaco para reducir el crecimiento tumoral en el cáncer de sangre. Los hallazgos podrían conducir a tratamientos a más largo plazo para la enfermedad y terapias para otros tipos de cáncer con causas subyacentes similares.

Los investigadores se centraron en terapias dirigidas a H3K27me3, una modificación de una proteína histona que empaqueta el ADN y que desempeña un papel importante en la regulación de la expresión genética. La modificación se produce cuando se añaden a la proteína grupos metilo, cada uno de los cuales consta de tres átomos de hidrógeno unidos a un único átomo de carbono (CH 3), en un proceso llamado metilación.

La modificación, también denominada epigenética (un cambio hereditario en la función genética que se produce sin alterar la secuencia del ADN), se ha relacionado con la represión, o reducción de la expresión, de genes supresores de tumores.

Debido a sus efectos sobre los genes represores, H3K27me3 está siendo el objetivo de terapias para corregir algunos de los trastornos de la expresión genética observados en las células cancerosas. Si bien esta terapia es eficaz para algunos cánceres, aún no se conocía el mecanismo de las terapias H3K27me3 en las células tumorales.

De esta forma, el equipo de investigación llevó a cabo un estudio que caracteriza los efectos de H3K27me3 en las células cancerosas mediante el tratamiento de pacientes con leucemia/linfoma (ATL) de células T en adultos, un tipo raro de cáncer de la sangre, con valemetostat.

El fármaco previene la metilación de la histona H3 al inhibir las enzimas modificadoras de histonas EZH1 y EZH2, que aumentan la H3K27 y se ha descubierto que son anormales en los cánceres.

El tratamiento de pacientes con valemetostat disminuyó H3K27me3 y la condensación del ADN, abriendo varios genes supresores de tumores para su expresión en células cancerosas.

El equipo estableció que el tratamiento con valemetostat disminuyó el tamaño del tumor y produjo una respuesta clínica duradera a la terapia en el ensayo clínico de pacientes con ATL, un cáncer agresivo con muchas mutaciones genéticas. Los pacientes pudieron permanecer de forma segura con el tratamiento con valemetostat durante más de dos años.

Caracterizar el mecanismo de la terapia con valemetostat en pacientes con ATL es un gran paso adelante para los tratamientos epigenéticos contra el cáncer que se dirigen a la expresión de genes en las células cancerosas. Sin embargo, el equipo reconoce que quedan muchos desafíos por delante.

Los cánceres pueden volverse resistentes a las terapias con inhibidores de H3K27me3 si los pacientes reciben tratamiento durante períodos prolongados, lo que permite que el cáncer reaparezca.

En algunos casos, las células cancerosas habían adquirido nuevas mutaciones que interfirieron con la eficacia del valemetostat con el tiempo y redujeron la respuesta del paciente a largo plazo al fármaco.