Un trabajo publicado en la revista ´Nature´ por la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) arroja luz sobre cómo se regula la enzima GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS), especialmente durante la fase crítica de la división celular conocida como mitosis. Esta información es clave para entender cómo el sistema inmune ataca al cuerpo y cómo podría ser posible evitarlo.

Una batalla microscópica se libra en nuestros cuerpos, mientras nuestras células defienden constantemente a los invasores a través de nuestro sistema inmunológico, un sistema complejo de células y proteínas diseñado para protegernos de patógenos dañinos.

Uno de sus componentes centrales es precisamente la enzima GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS), que actúa como centinela, detectando ADN extraño e iniciando una respuesta inmune. Sin embargo, el sistema inmunológico requiere una regulación precisa para evitar que el cGAS ataque por error los propios tejidos del cuerpo, lo que provoca trastornos autoinmunes, que ahora afectan a aproximadamente el 10% de la población mundial.

Estudios anteriores han revelado un poco de cómo sucede esto. Durante la división celular (mitosis), la membrana que protege el núcleo de la célula, la envoltura nuclear, se rompe y el cGAS se traslada rápidamente al núcleo. Allí, se adhiere a los nucleosomas (la unidad estructural básica del empaquetado del ADN en la célula) y queda cubierto por otra proteína llamada BAF.

Todo esto asegura que cGAS permanezca inactivo y fijo en su lugar, y no interactúe por error con el propio ADN de la célula. Representa un equilibrio sofisticado entre la preparación inmune y la protección de la integridad del genoma de la célula. La pregunta es, ¿cómo coordina la célula esto con sus otras funciones cotidianas?

Para responder a esta cuestión, el equipo de investigación utilizó técnicas moleculares y de imágenes avanzadas para observar cómo el cGAS se descompone selectivamente en el núcleo, evitando que responda erróneamente al propio ADN de la célula.

Descubrieron que el proceso está mediado por un complejo proteico conocido como CRL5-SPSB3, que reconoce un motivo específico en cGAS y lo marca en el núcleo para su destrucción. Utilizando biología estructural, bioquímica y biología celular, los investigadores visualizaron las interacciones entre cGAS y el complejo proteico a nivel atómico.

Específicamente, CRL5-SPSB3 agrega una proteína llamada ubiquitina al cGAS. La ubiquitina, como su nombre indica, se encuentra de forma ubicua en las células eucariotas y una de sus funciones es marcar otras proteínas para su muerte.

La ubiquitinación de cGAS también lo marca para la destrucción, inactivando efectivamente al centinela una vez que se ha neutralizado la amenaza de un invasor. Al dilucidar la estructura del complejo cGAS-SPSB3, el estudio traza cómo se regula cGAS dentro del núcleo de las células, destacando la sofisticación de las redes reguladoras del sistema inmunológico.

Las implicaciones de este trabajo se extienden más allá de la ciencia básica, permitiendo a los científicos explorar nuevas estrategias para tratar enfermedades en las que el sistema inmunológico está hiperactivo, como en las enfermedades autoinmunes, o hipoactivo, como en los casos de infecciones crónicas o cáncer. Por ejemplo, modular la actividad de cGAS podría mejorar potencialmente la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer o proporcionar nuevos enfoques para prevenir enfermedades autoinmunes.