Las repeticiones de secuencias de ADN, a menudo denominadas "ADN basura" o "materia oscura", que se encuentran en los cromosomas y podrían contribuir al cáncer u otras enfermedades han sido difíciles de identificar y caracterizar. Ahora, un nuevo trabajo del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins (Estados Unidos) desarrolla un enfoque novedoso que utiliza el aprendizaje automático para identificar estos elementos en el tejido canceroso, así como en el ADN libre de células (cfDNA), fragmentos que se desprenden de los tumores y flotan en el torrente sanguíneo.

Este nuevo método podría proporcionar un medio no invasivo para detectar cánceres o monitorear la respuesta a la terapia. El trabajo se publica en Science Translational Medicine.

En pruebas de laboratorio, el método, llamado ARTEMIS (Análisis de elementos repetidos en enfermedades) examinó más de 1.200 tipos de elementos repetidos que comprenden casi la mitad del genoma humano e identificó que un gran número de repeticiones que antes no se sabía que estuvieran asociadas con el cáncer estaban alteradas en la formación de tumores. Los investigadores también pudieron identificar cambios en estos elementos en el cfDNA, lo que proporciona una forma de detectar el cáncer y determinar en qué parte del cuerpo se originó.

"Cuando piensas en los genes del cáncer existentes y las secuencias de ADN que los rodean, están repletos de repeticiones", afirma Victor E. Velculescu, profesor de oncología y codirector del Programa de Genética y Epigenética del Cáncer en el Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins, quien dirigió el estudio. "Hasta ARTEMIS, esta materia oscura del genoma era esencialmente ignorada, pero ahora estamos viendo que estas repeticiones no ocurren al azar. Terminan agrupados alrededor de genes que se alteran en el cáncer de diferentes maneras, lo que proporciona la primera idea de que estas secuencias pueden ser clave para el desarrollo de tumores".

En una serie de pruebas de laboratorio, los investigadores examinaron primero la distribución de 1.200 millones de kmers (secuencias cortas de ADN) que definen repeticiones únicas y las encontraron enriquecidas en genes comúnmente alterados en los cánceres humanos. Por ejemplo, de 736 genes que se sabe que provocan cáncer, 487 contenían un número promedio de secuencias repetidas quince veces mayor de lo esperado. Estas secuencias repetidas también aumentaron significativamente en los genes implicados en las vías de señalización celular que comúnmente están desreguladas en los cánceres.

Utilizando la secuenciación de próxima generación, tecnología que permite a los investigadores examinar rápidamente las secuencias de genomas completos. También observaron si las secuencias repetidas estaban alteradas en los cánceres.

Utilizaron ARTEMIS para analizar más de 1200 tipos distintos de elementos repetidos en tejidos tumorales y normales de 525 pacientes con diferentes cánceres que participaron en el Análisis Pan-Cáncer de Genomas Completos (PCAWG), y encontraron una mediana de 807 elementos alterados en cada tumor. Casi dos tercios de estos elementos (820 de 1.280) no se habían observado previamente como alterados en cánceres humanos.

A continuación, los investigadores evaluaron el potencial de ARTEMIS para la detección no invasiva del cáncer. Aplicaron la herramienta a muestras de sangre de 287 personas con y sin cáncer de pulmón que participaron en el Estudio Danés de Detección del Cáncer de Pulmón (LUCAS). ARTEMIS clasificó a los pacientes con cáncer de pulmón con un área bajo la curva (AUC) de 0,82.

Pero cuando se utiliza con otro método llamado DELFI (evaluación de fragmentos de ADN para la intercepción temprana), el modelo combinado logró clasificar a los pacientes con cáncer de pulmón con un AUC de 0,91. Se observó un rendimiento similar en un grupo de 208 personas con riesgo de cáncer de hígado, en el que ARTEMIS detectó individuos con cáncer de hígado, entre otros, con cirrosis o hepatitis viral con un AUC de 0,87. Cuando se combina con DELFI, el AUC aumentó a 0,90.

Finalmente, evaluaron si el análisis de sangre ARTEMIS podía identificar en qué parte del cuerpo se originaba un tumor en pacientes con cáncer. Cuando se entrenó con información de los participantes del PCAWG, la herramienta pudo clasificar la fuente de tejidos tumorales con una precisión promedio del 78% entre 12 tipos de tumores.

Posteriormente, los investigadores combinaron ARTEMIS y DELFI para evaluar muestras de sangre de un grupo de 226 personas con tumores de mama, ovario, pulmón, colorrectal, conducto biliar, gástrico o pancreático. Aquí, el modelo clasificó correctamente a los pacientes entre los diferentes tipos de cáncer con una precisión promedio del 68%, que mejoró al 83% cuando se le permitió al modelo sugerir dos posibles tipos de tumores en lugar de un solo tipo de cáncer.

"Nuestro estudio muestra que ARTEMIS puede revelar paisajes repetidos en todo el genoma que reflejan cambios subyacentes dramáticos en los cánceres humanos. Al iluminar el llamado ´genoma oscuro´, el trabajo ofrece información única sobre el genoma del cáncer y proporciona una prueba de concepto de la utilidad de paisajes repetidos en todo el genoma como biomarcadores de tejido y sangre para la detección y caracterización del cáncer", apuntan los investigadores.

Los próximos pasos son evaluar el enfoque en ensayos clínicos más amplios. "Se puede imaginar que esto podría usarse para la detección temprana de una variedad de tipos de cáncer, pero también podría tener usos en otras aplicaciones, como monitorear la respuesta al tratamiento o detectar recurrencia. Esta es una frontera totalmente nueva", concluyen.