El linfoma folicular, como la mayoría de los linfomas, surge de células inmunitarias llamadas células B. Por lo general, dicho tipo de linfoma se expande lentamente y sigue siendo manejable con varios tratamientos. Sin embargo, en un grupo de pacientes progresa rápidamente a una forma de linfoma folicular transformada, que se divide rápidamente y se muestra resistente al tratamiento en un plazo de 24 meses. Hasta ahora, se desconoce el motivo de este procedimiento, de ahí la dificultad para predecir si un paciente corre riesgo de sufrir un resultado desfavorable.

Convencidos de la necesidad crítica de identificar y desarrollar terapias de intervención temprana para estos casos, investigadores de la Escuela Weill Cornell Medicine de Nueva York (EEUU) han realizado un estudio, cuyos resultados se han publicado en ´Cancer Cell´, en el que se demuestra que si bien las mutaciones que afectan a un complejo regulador de genes llamado BAF pueden poner al cáncer en una trayectoria peligrosa, también hacen que el linfoma folicular sea altamente susceptible a los fármacos experimentales inhibidores de BAF. La maquinaria molecular multiproteica versátil BAF normalmente funciona en las células como un importante regulador de la actividad genética y la identidad celular al cambiar físicamente la forma del genoma. Las mutaciones ARID1A y otras mutaciones que alteran BAF se encuentran en un número significativo de pacientes con linfoma folicular.

Mutaciones sospechosas

Los investigadores comenzaron por examinar el papel de las mutaciones en el gen ARID1A , que codifica una subunidad de BAF. Posteriormente, descubrieron que la deficiencia de ARID1A en las células B, y la disfunción BAF resultante, dirige las células hacia una identidad inusual e inmadura de "célula B de memoria". En este estado anormal, las células siguen reingresando a una fase temporal de la respuesta inmune mediada por células B que orquesta la rápida división celular y la diversificación de los anticuerpos necesarios durante las infecciones. Durante esta fase, las células sufren una alta tasa de mutación, lo que presumiblemente las lleva hacia una malignidad cada vez mayor. En colaboración con colegas de la Agencia del Cáncer de Columbia Británica, observaron que las mutaciones ARID1A estaban enriquecidas en el tipo de linfoma folicular similar a las células B de memoria, que tienen un riesgo mucho mayor y más temprano de transformación.

El autor principal del estudio, el Dr. Ari Melnick, profesor de Hematología/Oncología de la familia Gebroe y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine y su equipo sospecharon que los linfomas con mutación ARID1A podrían ser especialmente vulnerables a los fármacos que atacan las últimas funciones BAF que les quedan, que ya están comprometidas por estas mutaciones. Al trabajar con inhibidores de BAF que ya se encuentran en ensayos clínicos, demostraron en experimentos preclínicos que las mutaciones de ARID1A de hecho hacen que los linfomas sean profundamente sensibles a estos medicamentos. 

"Estos hallazgos sugieren que ARID1A es efectivamente un supresor de tumores, cuya deficiencia en el linfoma folicular promueve la transformación a un linfoma más agresivo", indicó, por su parte, el Dr. Darko Barisic, miembro del laboratorio de Melnick. Otras mutaciones de la subunidad BAF que se encuentran con frecuencia en pacientes con linfoma podrían tener funciones relacionadas en impulsar la progresión de la enfermedad, añadió.

"Los resultados sugieren la posibilidad de desarrollar terapias de precisión de intervención temprana para aquellos pacientes con linfoma folicular en riesgo de progresión rápida, que actualmente no tienen tales opciones", concluyó el Dr. Melnick.