La leucemia mieloide aguda (LMA) se produce cuando mutaciones en células madre o progenitoras mieloides inmaduras provocan un bloqueo de la diferenciación y un aumento de la proliferación.  La tirosina quinasa 3 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en la LMA, detectado en el 30% de los casos. Esta mutación confiere un pronóstico particularmente malo, con menos del 60% de los pacientes que alcanzan la remisión completa y una tasa global de recaída del 77%.

En concreto, el cambio genético producido por la mutación FLT3-ITD provoca la expresión de un receptor del factor de crecimiento mutante que siempre está activo. Así, las células cancerosas que lo expresan crecen sin control. Si bien actualmente se utilizan en la clínica inhibidores que se dirigen específicamente a la proteína FLT3, los pacientes tratados con estos inhibidores recaen con frecuencia.

Al respecto, investigadores de la Universidad de Birmingham, el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR), la Universidad de Newcastle, el Centro de Oncología Pediátrica Princess Maxima y la Universidad de Virginia (EEUU)  ha identificado, precisamente, cómo el cáncer desarrolla resistencia a los tratamientos de primera línea, según los resultados de su estudio publicados en ´iScience´. En concreto, el equipo descubrió que el cáncer resistente había regulado al alza muchas otras vías de señalización para superar la acción del tratamiento farmacológico.

"Las células cancerosas son inteligentes y reconfiguran su maquinaria de control del crecimiento para utilizar otros factores de crecimiento presentes en el organismo. Dirigirse a los miembros de la familia RAS evita que el cáncer se recablee y utilice diferentes vías de señalización para escapar de la muerte celular", tal como indicó la  profesora Constanze Bonifer,  del Instituto de Cáncer y Ciencias Genómicas de la Universidad de Birmingham.

La familia RAS corresponde a un grupo de genes que elaboran proteínas que participan en las vías de señalización celular que controlan la multiplicación y destrucción de las células.

Atacar el RAS

En este estudio, los inhibidores de molécula pequeña utilizados para atacar el RAS se desarrollaron utilizando tecnología de anticuerpos intracelulares. Esta tecnología implica, según sus responsables, examinar una gran cantidad de fragmentos de anticuerpos para identificar aquellos que se unen a la proteína objetivo en las células y prevenir sus interacciones proteína-proteína.

Debido a la especificidad natural incomparable de estos fragmentos de anticuerpos, con esta tecnología (llamada tecnología Abd o derivada de anticuerpos ) se puede dirigir a proteínas difíciles frente a los fármacos e identificar nuevas partes de la proteína a las que se puede dirigir para prevenir la unión entre proteínas. 

"La ventaja del enfoque de la tecnología derivada de anticuerpos es que los anticuerpos intracelulares pueden seleccionarse prácticamente para cualquier proteína. A su vez, sus sitios de unión específicos se pueden emplear para seleccionar compuestos químicos dirigidos al descubrimiento de fármacos contra proteínas difíciles de fármacos", explicó, por su parte, Terry Rabbitts, del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres (Reino Unido).