A medida que el virus de la influenza mata las células pulmonares, estas se abren y liberan señales moleculares que activan las células inmunes que pueden combatir la infección. Esta estrategia puede ser una importante señal de alerta de que algo anda mal; sin embargo, si una respuesta de muerte celular, llamada necroptosis, continúa sin control, puede causar lesiones potencialmente mortales en el tejido pulmonar.

En un estudio publicado en la revista ´Nature´, científicos y colaboradores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts (Estados Unidos) presentan un compuesto recientemente desarrollado capaz de revertir el curso de la infección en ratones bloqueando la necroptosis.

Actualmente existen pocas opciones terapéuticas disponibles para revertir el curso de una infección de gripe grave, aparte de controlar los síntomas hasta que el cuerpo pueda combatir el virus por sí solo. Con evidencia previa que muestra que la lesión pulmonar puede ser causada por necroptosis inducida por la influenza, los investigadores demostraron que un compuesto llamado UH15-38 puede bloquear de manera segura y eficiente el receptor clave en las células pulmonares que sufren necroptosis sin efectos secundarios intolerables.

"Si se elimina la necroptosis, aún se restringe la replicación viral sin causar un daño masivo a los pulmones", relata Alexei Degterev, profesor asociado de biología química, molecular y del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts y coautor correspondiente. sobre el estudio. "La necroptosis no parece ser necesaria para restringir la actividad viral, por lo que, si podemos bloquearla, podremos proteger al huésped reduciendo la inflamación en los pulmones".

La necroptosis se desencadena cuando una célula bajo presión activa la vía de la proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3), atrayendo así células inmunes al área. UH15-38 reduce la inflamación excesiva al inhibir la activación de la vía RIPK3. UH15-38 no solo demostró ser bien tolerado en ratones, sino que previno con éxito cualquier muerte por influenza, incluso cuando se administró hasta cinco días después del curso de la infección.

Los investigadores señalan que, si los resultados de los estudios con ratones se extienden a más ensayos preclínicos y en humanos, compuestos como el UH15-38 podrían abordar las infecciones de gripe más graves, así como otros virus que desencadenan síntomas respiratorios graves. El valor del enfoque es cómo aborda la inflamación que pretende ser protectora pero que puede hacer más daño que bien.

"Si bien lo peor de la COVID-19 puede haber quedado atrás, la expectativa creíble es que se producirá otra pandemia y necesitamos algo que proteja al huésped independientemente de cómo esté infectado", dice Degterev. "Este trabajo destaca la posibilidad de lograr tal objetivo y renueva el interés en cómo la muerte celular da forma a las infecciones".

Los investigadores de la Universidad de Tufts ayudaron a organizar el estudio y proporcionaron información clave sobre el inhibidor UH15-38, pero estos resultados no habrían sido posibles sin investigadores de múltiples instituciones. Degterev y sus colaboradores están ahora buscando la segunda generación de estos inhibidores. También continúan probando cómo el UH15-38 y compuestos relacionados pueden proteger contra otras enfermedades respiratorias.