La terapia con células T con CAR ha revolucionado la forma en que se tratan ciertos tipos de cáncer, y cuanto más tiempo vivan esas células T con CAR en el cuerpo de un paciente, más eficazmente responderán al cáncer. Ahora, en un nuevo estudio, investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) y La Universidad de Stanford (Estados Unidos) han descubierto que una proteína llamada FOXO1 mejora la supervivencia y la función de las células T con CAR, lo que puede conducir a terapias con células T con CAR más efectivas y podría potencialmente expandirse su uso en cánceres difíciles de tratar. Los hallazgos se publican en la revista ´Nature´.

Las células T son un tipo de célula inmunitaria que reconoce y mata patógenos para proteger al huésped. El cáncer a menudo puede evadir el sistema inmunológico del cuerpo, pero como resultado de la terapia con células T con CAR, las propias células T del paciente pueden reprogramarse para reconocer y matar estas células cancerosas, lo que ha llevado a tratamientos aprobados por la FDA para ciertos tipos de linfomas. y leucemias. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes que reciben terapia con células T con CAR permanecen curados después de un año. Una de las razones de esto es que las células CAR-T a menudo no sobreviven el tiempo suficiente en los pacientes para erradicar completamente el cáncer. Investigaciones anteriores han demostrado que los pacientes que se curan mediante la terapia con células T con CAR a menudo tienen células T con CAR que viven más tiempo y pueden combatir con mayor éxito las células cancerosas.

Para determinar qué ayuda a las células T CAR a vivir más tiempo, los investigadores querían comprender la biología subyacente detrás de las células T de memoria, que son un tipo de célula T natural cuyo propósito es persistir y retener su función. Una proteína de interés, FOXO1, que activa genes asociados con la memoria de las células T, se ha estudiado previamente en ratones, pero aún no se ha investigado lo suficiente en células T humanas o células T CAR.

"Al estudiar los factores que impulsan la memoria en las células T, como FOXO1, podemos mejorar nuestra comprensión de por qué las células CAR-T persisten y funcionan de manera más efectiva en algunos pacientes en comparación con otros", explica el autor principal del estudio, Evan Weber, profesor asistente de Pediatría de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania e investigadora de terapia celular y génica dentro del Centro CHOP para la Investigación del Cáncer Infantil (CCCR) y el Centro de Terapéutica Celular y Molecular (CCMT).

Para obtener más información sobre el papel de FOXO1 en las células CAR-T humanas, los investigadores de este estudio utilizaron CRISPR para eliminar FOXO1. Descubrieron que, en ausencia de FOXO1, las células CAR-T humanas pierden su capacidad de formar una célula de memoria sana o proteger contra el cáncer en un modelo animal, lo que respalda la idea de que FOXO1 controla la memoria y la actividad antitumoral.

Luego, los investigadores aplicaron métodos para obligar a las células T CAR a sobreexpresar FOXO1, lo que activó genes de memoria y mejoró su capacidad para persistir y combatir el cáncer en modelos animales. Por el contrario, cuando los investigadores sobreexpresaron un factor diferente que promueve la memoria, no hubo mejora en la actividad de las células T CAR, lo que sugiere que FOXO1 desempeña un papel más exclusivo en la promoción de la longevidad de las células T.

Es importante destacar que los investigadores también encontraron evidencia de que la actividad de FOXO1 en muestras de pacientes se correlaciona con la persistencia y el control de la enfermedad a largo plazo, lo que implica a FOXO1 en las respuestas clínicas de las células T con CAR.

"Estos hallazgos pueden ayudar a mejorar el diseño de las terapias con células T con CAR y potencialmente beneficiar a una gama más amplia de pacientes", afirma Weber. "Ahora estamos colaborando con los laboratorios de CHOP para analizar células T con CAR de pacientes con una persistencia excepcional para identificar otras proteínas como FOXO1 que podrían aprovecharse para mejorar la durabilidad y la eficacia terapéutica".