Investigadores de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) han descubierto una variante genética que reduce las probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer hasta en un 70% y puede estar protegiendo a miles de personas en los Estados Unidos de la enfermedad.

El descubrimiento de la variante protectora, que parece permitir que las formas tóxicas de amiloide salgan del cerebro y atraviesen la barrera hematoencefálica, respalda la evidencia emergente de que los vasos sanguíneos del cerebro desempeñan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer y podría presagiar una nueva dirección en la terapia. desarrollo.

"La enfermedad de Alzheimer puede comenzar con depósitos de amiloide en el cerebro, pero las manifestaciones de la enfermedad son el resultado de cambios que ocurren después de que aparecen los depósitos", relata Caghan Kizil, codirector del estudio que identificó la variante. "Nuestros hallazgos sugieren que algunos de estos cambios ocurren en la vasculatura del cerebro y que podemos desarrollar nuevos tipos de terapias que imiten el efecto protector del gen para prevenir o tratar la enfermedad".

La variante protectora identificada por el estudio se produce en un gen que produce fibronectina, un componente de la barrera hematoencefálica, un revestimiento que rodea los vasos sanguíneos del cerebro y que controla el movimiento de sustancias que entran y salen del cerebro.

La fibronectina suele estar presente en la barrera hematoencefálica en cantidades muy pequeñas, pero aumenta en grandes cantidades en personas con enfermedad de Alzheimer. La variante identificada en el gen de la fibronectina parece proteger contra la enfermedad de Alzheimer al prevenir la acumulación excesiva de fibronectina en la barrera hematoencefálica.

"Es un caso clásico de exceso de cosas buenas", aporta Kizil. "Nos hizo pensar que el exceso de fibronectina podría estar impidiendo la eliminación de los depósitos de amiloide del cerebro".

Los investigadores confirmaron esa hipótesis en un modelo de pez cebra de la enfermedad de Alzheimer y están realizando estudios adicionales en ratones. También descubrieron que la reducción de la fibronectina en los animales aumentaba la eliminación de amiloide y mejoraba otros daños causados por la enfermedad de Alzheimer.

"Estos resultados nos dieron la idea de que una terapia dirigida a la fibronectina e imitando la variante protectora podría proporcionar una fuerte defensa contra la enfermedad en las personas", dice el colíder del estudio Richard Mayeux, catedrático de neurología y profesor de Gertrude H. Sergievsky. Neurología, Psiquiatría y Epidemiología.

Los tratamientos más nuevos para la enfermedad de Alzheimer se dirigen directamente a los depósitos de amiloide y son muy eficaces para eliminarlos a través del sistema inmunológico. Sin embargo, simplemente eliminar los depósitos de esta manera no mejora los síntomas ni repara otros daños.

"Es posible que necesitemos empezar a eliminar el amiloide mucho antes y creemos que eso se puede hacer a través del torrente sanguíneo", añade Mayeux. "Por eso estamos entusiasmados con el descubrimiento de esta variante de la fibronectina, que puede ser un buen objetivo para el desarrollo de fármacos".

Los investigadores descubrieron la variante protectora en personas que nunca desarrollaron síntomas pero que habían heredado la forma e4 del gen APOE, que aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

"Estas personas resilientes pueden decirnos mucho sobre la enfermedad y qué factores genéticos y no genéticos podrían brindar protección", dice el colíder del estudio Badri N. Vardarajan, PhD, profesor asistente de ciencias neurológicas (en neurología, la Gertrude H. Sergievsky Center y el Instituto Taub), experto en el uso de enfoques computacionales para descubrir genes de la enfermedad de Alzheimer.

"Presumimos que estas personas resilientes pueden tener variantes genéticas que las protejan de APOEe4".

Para encontrar mutaciones protectoras, los investigadores de Columbia secuenciaron los genomas de varios cientos de portadores de APOEe4 mayores de 70 años de diversos orígenes étnicos, incluidos aquellos con y sin enfermedad de Alzheimer. Muchos participantes eran residentes del norte de Manhattan que estaban inscritos en el Proyecto de Envejecimiento de Washington Heights/Inwood Columbia, un estudio en curso que ha sido realizado por el Departamento de Neurología de la Universidad de Columbia durante más de 30 años.

El estudio identificó la variante de fibronectina y el equipo de Columbia publicó sus resultados en una preimpresión para que otros investigadores los vieran. Basándose en las observaciones del equipo de Columbia, otro grupo de las universidades de Stanford y Washington replicó el estudio en una cohorte independiente de portadores de APOEe4, en su mayoría de origen europeo. "Encontraron la misma variante de fibronectina, lo que confirmó nuestro hallazgo y nos dio aún más confianza en nuestro resultado", dice Vardarajan.

Los dos grupos combinaron los datos de sus 11.000 participantes, lo que les permitió calcular que la mutación reduce las probabilidades de desarrollar Alzheimer en los portadores de APOE4 en un 71% y previene la enfermedad en aproximadamente cuatro años en aquellos que eventualmente la desarrollan.

Los investigadores estiman que entre el 1% y el 3% de los portadores de APOEe4 en los Estados Unidos (aproximadamente entre 200.000 y 620.000 personas) también pueden portar la mutación protectora de la fibronectina.

La variante de fibronectina, aunque descubierta en portadores de APOEe4, podría proteger contra la enfermedad de Alzheimer en personas con otras formas de APOE. "Existe una diferencia significativa en los niveles de fibronectina en la barrera hematoencefálica entre individuos cognitivamente sanos y aquellos con enfermedad de Alzheimer, independientemente de su estado APOEe4", finaliza Kizil. "Cualquier cosa que reduzca el exceso de fibronectina debería proporcionar cierta protección, y un fármaco que lo haga podría ser un importante paso adelante en la lucha contra esta enfermedad debilitante".