Esclarecer la causa de una enfermedad de la piel condujo al descubrimiento de un nuevo gen causante de la enfermedad, una nueva categoría de enfermedades y nuevas perspectivas tanto para el asesoramiento como para la terapia. El descubrimiento de la Universidad de Kobe (Japón) es la primera vez que se reconoce que el silenciamiento epigenético, la "desconexión" de un gen que de otro modo estaría intacto, es la causa de una enfermedad de la piel. Estos hallazgos se publican en ´The American Journal of Human Genetic´.

La poroqueratosis es una enfermedad de la piel que conduce al desarrollo de lesiones anulares o circulares, rojas y que pican. En algunos individuos, estos se desarrollan en todo el cuerpo, en algunos se localizan en líneas y en otros solo en uno o muy pocos puntos. El dermatólogo de la Universidad de Kobe, Kubo Akiharu, descubrió anteriormente que los pacientes necesitan "dos golpes" en uno de los cuatro genes que, cuando se dañan, se sabe que causan la enfermedad. Kubo explica: "Recibimos un conjunto de genes de cada uno de nuestros padres, lo que significa que, para todos los genes relevantes para esta enfermedad, tenemos dos copias. Sin embargo, los pacientes tenían una copia deficiente en todas sus células, lo que significa que la heredaron de uno de sus padres. Pero también tuvieron mutaciones posteriores en la otra copia en aquellas áreas de la piel donde se desarrolló la enfermedad".

Después de ese descubrimiento, más de cincuenta pacientes visitaron el Hospital Universitario de Keio y el Hospital Universitario de Kobe para ser examinados por Kubo, y entre ellos encontraron ocho pacientes que no tenían deficiencias en ninguno de los cuatro genes que se sabe que causan la enfermedad, y también tenían síntomas ligeramente diferentes. "Estaba convencido de que existe una causa aún desconocida para la poroqueratosis, por lo que mi estudiante de posgrado en la Universidad de Keio, Saito Sonoko, comenzó a buscarla".

En ´The American Journal of Human Genetic´, ahora informan que identificaron un nuevo gen, llamado FDFT1, que cuando se daña causará poroqueratosis. Pero mientras aquellos pacientes que tenían lesiones en todo el cuerpo tenían una copia deficiente heredada de uno de los padres y una mutación posterior en las células afectadas, lo cual es similar a lo que se conoce para otros genes causantes, aquellos con lesiones más localizadas no tenían una copia dañada tan heredada. Kubo especifica: "Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que los cambios no genéticos, sino epigenéticos en FDFT1 se ocultan como los primeros golpes". Los cambios epigenéticos no afectan la secuencia de ADN que constituye el gen, pero se refieren a etiquetas moleculares que una célula puede agregar al ADN para indicar si debe producir o no proteínas a partir del gen, dependiendo de la etiqueta. "Y eso es exactamente lo que encontramos. El silenciamiento epigenético de FDFT1 durante el desarrollo embrionario temprano en una célula que dará lugar a células de la piel es el primer golpe en este tipo de poroqueratosis", añade.

Por lo tanto, todo el panorama es que, para desarrollar la enfermedad, las personas necesitan dos copias dañadas del gen, "dos golpes". Uno que adquieren de sus padres o mediante silenciamiento epigenético en las primeras etapas de su desarrollo fetal. Esto los predispone a desarrollar la enfermedad, pero en sí mismo no es sintomático. En el caso del silenciamiento epigenético, los individuos son mosaicos de células predispuestas, que derivan de aquella donde se produjo el silenciamiento, y células no afectadas. Un segundo defecto en la otra copia del gen conduce al desarrollo de la enfermedad: al igual que los genes causantes conocidos anteriormente, la proteína producida a partir de FDFT1 participa en la producción de colesterol y, en el caso de ambas copias del gen deficientes, se produce un efecto tóxico. Los productos se acumulan en las células.

Estos resultados tienen muchas implicaciones fascinantes. En primer lugar, el conocimiento del gen afectado permite a los médicos prescribir un tratamiento. "Llevamos a cabo una evaluación terapéutica de atorvastatina (un bloqueador de la producción de colesterol) y ungüento para colesterol en tres personas con poroqueratosis deficiente en FDFT1. Todos los individuos mostraron una reducción del enrojecimiento y engrosamiento de la piel, prurito (picazón) y descamación dentro de las 4 a 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento, y no se observó ninguna recaída con el uso continuo de la pomada", escriben los investigadores en el artículo. En segundo lugar, cuando se asesora a los pacientes, para aquellos que no heredaron un gen deficiente de sus padres, es una noticia tranquilizadora que tampoco transmitirán la predisposición a la enfermedad a sus hijos.

Y, en tercer lugar, "esta es la primera enfermedad de la piel causada por el silenciamiento epigenético en el desarrollo temprano de un gen particular. Entre todas las enfermedades, sólo se conoce un mecanismo totalmente comparable en el síndrome de Lynch. Por lo tanto, esperamos que las causas epigenéticas estén ocultas no sólo en estas sino también en otras enfermedades, lo que sugiere la existencia de una categoría de enfermedades asociadas con el silenciamiento de genes", concluyen los investigadores.