En un avance científico, investigadores de Mount Sinai Health System (Estados Unidos) han revelado los mecanismos biológicos mediante los cuales una familia de proteínas conocidas como histonas desacetilasas (HDAC) activan las células del sistema inmunológico relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y otras enfermedades inflamatorias. Este descubrimiento, publicado en ´Proceedings of the National Academy of Sciences´(PNAS), podría conducir potencialmente al desarrollo de inhibidores selectivos de HDAC diseñados para tratar tipos de EII como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

"Nuestra comprensión de la función específica de las HDAC de clase II en diferentes tipos de células ha sido limitada, lo que ha impedido el desarrollo de terapias dirigidas a esta prometedora familia de fármacos objetivo", comenta el autor principal Ming-Ming Zhou, presidente del Departamento de Ciencias Farmacológicas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "A través de nuestro estudio de prueba de concepto, estamos desentrañando los mecanismos de las HDAC de clase II, proporcionando conocimientos esenciales para explorar su potencial terapéutico para tratamientos de enfermedades más seguros y eficaces".

El equipo de Mount Sinai se centró específicamente en las HDAC de clase IIa, que exhiben funciones más específicas de tejido que las HDAC de clase I, que actúan de manera más amplia. Entre las 18 histonas desacetilasas descubiertas hasta la fecha en mamíferos, HDAC4 y HDAC7 (ambas HDAC de clase IIa) se destacan por su papel en la regulación del desarrollo y la diferenciación de las células Th17. Estas células son conocidas por producir interleucina-17 (IL-17), una citocina altamente inflamatoria asociada con un espectro de trastornos, que incluyen EII, esclerosis múltiple y artritis reumatoide. Dada la fuerte correlación entre la actividad excesiva de las células Th17 y las enfermedades humanas, los científicos se han centrado en intervenciones farmacológicas o genéticas dirigidas a HDAC4/7 para mitigar la inflamación mediada por las células Th17.

En su innovador estudio, los investigadores de Mount Sinai delinearon un mecanismo previamente no reconocido mediante el cual HDAC4 y HDAC7 operan de forma independiente pero cooperativa para gobernar la diferenciación y transcripción de las células Th17. La transcripción es el paso inicial de la expresión genética que implica la copia de la secuencia de ADN para generar moléculas de ARN; es crucial para la mayoría de los procesos biológicos.

"El papel de las HDAC de clase IIa en las células Th17 y las enfermedades inflamatorias ha sido en gran medida inexplorado hasta ahora", señala el autor principal Ka Lung Cheung, profesor asistente de ciencias farmacológicas en Icahn Mount Sinai. "Mecánicamente, hemos descubierto que las HDAC de clase IIa orquestan tanto la activación como la represión transcripcional de genes para dirigir el proceso de diferenciación de las células Th17. Esta importante revelación profundiza nuestra comprensión del papel previamente ambiguo de las HDAC de clase IIa en la biología y las enfermedades humanas".

Como aspecto crítico de su investigación, el equipo de investigación descubrió que un potente inhibidor de HDAC de clase IIa, TMP269, influyó en la diferenciación de las células Th17 en un modelo de ratón con colitis ulcerosa. Este descubrimiento fundamental subraya el potencial de la inhibición farmacológica de las HDAC de clase IIa como un enfoque terapéutico prometedor para abordar las enfermedades inflamatorias y autoinmunes relacionadas con Th17, informó el estudio.

Ampliando esta base de conocimiento, los investigadores del Laboratorio Zhou y el Laboratorio Cheung en Mount Sinai planean concentrarse en refinar los inhibidores de HDAC de clase IIa con mejores eficacias para tratar varios tipos de enfermedades mediadas por Th17. "Si bien nuestro estudio examinó principalmente la enfermedad inflamatoria intestinal, específicamente la colitis", finaliza Zhou, "creemos que nuestros hallazgos allanaron el camino para una investigación exhaustiva sobre terapias avanzadas dirigidas a la inflamación grave en otras patologías del cuerpo humano".