Investigadores del grupo de Enfermedades Inflamatorias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) han liderado un estudio multicéntrico que ha permitido identificar una nueva inmunodeficiencia primaria o error innato de la inmunidad. Las inmunodeficiencias primarias son un grupo de más de 500 enfermedades genéticas que causan defectos cuantitativos o funcionales de diferentes componentes del sistema inmunológico, incrementando la susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y cáncer. En concreto, esta nueva enfermedad causa una deficiencia de células B y altera la arquitectura del sistema inmunológico, afectando tanto a la inmunidad celular como a la humoral.

Esta semana, entre el 22 y el 29 de abril se conmemora la Semana Mundial de las Inmunodeficiencias Primarias, una oportunidad para crear conciencia sobre este grupo de enfermedades poco comunes que afectan a más de 1 millón de personas en todo el mundo.

En el estudio han participado expertos de diversos centros de investigación de España como el Instituto de Investigación en Salud IdiPAZ, del Hospital Universitario La Paz, y miembros del Grupo Interdepartamental de Inmunodeficiencias de Madrid, y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), así como un grupo de Estados Unidos.

El estudio detalla el caso de una paciente con una inmunodeficiencia primaria de origen genético desconocido. A través de la secuenciación completa del exoma, los investigadores identificaron una mutación homocigota missenseen el gen EZR, que codifica la proteína conocida como ezrina. Esta mutación, denominada A129T, implica la sustitución del aminoácido treonina por alanina en la posición 129.

La ezrina y su impacto en el sistema inmunitario

La ezrina es una proteína asociada a la actina F y que se encuentra formando parte del complejo ERM junto a la radixina y la moesina. Este complejo actúa como enlace entre la membrana plasmática y el citoesqueleto, desempeñando un papel crucial para una respuesta inmune eficiente, pero con un papel trascendente en muchos otros tipos celulares y tejidos. La mutación A129T descubierta en la paciente impide la fosforilación basal de ezrina y disminuye la señalización intracelular de calcio, causando una alteración de su función. Por ello, la presencia de esta mutación tiene impacto en múltiples agentes del sistema inmunitario, comprometiendo su capacidad para defender el cuerpo contra infecciones y enfermedades.

El Dr. Oscar de la Calle, del grupo de Enfermedades Inflamatorias del IR Sant Pau e investigador principal del estudio, señala que "nuestros resultados indican que la deficiencia autosómica recesiva de la ezrina en humanos es una nueva causa genética reconocida de deficiencia de linfocitos que afecta tanto la inmunidad celular como la humoral. Estos nuevos descubrimientos brindan nuevas perspectivas para comprender y abordar las deficiencias inmunológicas, pero que también ilustra las dificultades en la respuesta vacunal en pacientes oncológicos tras tratamientos inmunomoduladores y tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos".

Este experto pone de relieve la importancia de estudiar a los pacientes con inmunodeficiencias para poder comprender mejor tanto estas enfermedades minoritarias como las situaciones mucho más frecuentes de inmunofragilidad. Además, explica que durante la pandemia de COVID-19 se puso de manifiesto la fragilidad de ciertas poblaciones, como los ancianos, las mujeres embarazadas y los pacientes crónicos, en particular los oncológicos. Personas que tienen en común la presencia de un sistema inmunitario más vulnerable.

"Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades muy bien establecidas, con unos criterios diagnósticos muy claros. La mayoría tienen una causa genética conocida. De hecho, actualmente están descritas mutaciones en más de 500 genes, con la particularidad de que muchas de ellas son de las pocas enfermedades genéticas curables en la actualidad. Para hacernos una idea de la dimensión, son responsables de una de cada 13 o 14 enfermedades hepáticas. Pero sabemos que a partir de los 50 o 60 años hay un proceso que se llama inmunosenescencia, que es la disminución de la respuesta inmune que ocurre durante el envejecimiento. La investigación de las mutaciones que causan inmunodeficiencias primarias nos ayuda a mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes frágiles y también a entender mejor los mecanismos que hay detrás del proceso fisiológico de senescencia", explica el Dr. de la Calle.