Nuevas terapias podrían revolucionar el tratamiento de la tuberculosis tal como lo han hecho los inhibidores de puntos de control en el cáncer. Los expertos están trabajando en nuevas terapias que mejoran el sistema inmunológico llamadas terapias dirigidas al huésped para utilizar el propio sistema inmunológico del cuerpo para atacar la tuberculosis, con la esperanza de que puedan abordar incluso las formas de la enfermedad resistentes a los medicamentos.

En una presentación en el Congreso Global ESCMID (anteriormente ECCMID) de este año en Barcelona (27-30 de abril), la profesora asociada Susanna Brighenti, del Centro de Medicina Infecciosa (CIM), el Instituto Karolinska de Suecia, presentará el trabajo que se está realizando realizado en esta área por una colaboración de científicos.

Cabe recordar que el número mundial de personas diagnosticadas recientemente con tuberculosis fue de 7,5 millones en 2022, lo que provocó aproximadamente 1,3 millones de muertes. Se estima que 410.000 casos y 160.000 muertes se debieron a la tuberculosis multirresistente (TB-MDR).

"Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ha desarrollado una capacidad notable para manipular la respuesta inmune humana y socavar las funciones efectoras antimicrobianas en las células inmunes del huésped", explica Brighenti. "Si bien están surgiendo algunas terapias antimicrobianas nuevas, el tratamiento con antibióticos sigue siendo un proceso intensivo y largo incluso para las formas de la enfermedad sensibles a los medicamentos", señala.

"Es importante destacar que las mutaciones que confieren resistencia a los antibióticos son propiedades intrínsecas de las micobacterias que desarrollan eficazmente resistencia tanto a grupos de antibióticos antiguos como a nuevos, lo que acentúa la necesidad de tratamientos complementarios. Por tanto, los nuevos tratamientos serán absolutamente vitales en la batalla contra la tuberculosis", añade.

Las terapias dirigidas al huésped (HDT) tienen como objetivo fortalecer las respuestas inmunitarias del cuerpo y representan una oportunidad poco explorada para mejorar el tratamiento de la tuberculosis, en particular la tuberculosis MDR. Las HDT están diseñadas para apuntar a varias vías inmunes en las células infectadas para restaurar o inducir funciones antimicrobianas en lugar de inhibir el crecimiento bacteriano directamente.

Esto puede implicar una mayor producción de péptidos inmunes o moléculas tóxicas que contribuyen a la destrucción de bacterias, pero también podría incluir el reequilibrio de las respuestas inflamatorias. La profesora adjunta Brighenti explicará cómo su colaboración en investigación ha generado una plataforma para la reconstitución inmune en la tuberculosis, utilizando compuestos de moléculas pequeñas, incluidos los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC).

"Estos fármacos pueden regular la transcripción de genes en células como las del sistema inmunológico y, por tanto, mejorar la expresión de proteínas asociadas con la defensa antibacteriana del huésped. Hemos identificado varios inhibidores de HDAC que reducen el crecimiento de Mtb dentro de las células inmunes entre un 50% y un 75%, incluso en ausencia de antibióticos", explica. "Puede que esto no suene tan impresionante, pero estos compuestos inmunomoduladores podrían funcionar bien como complemento de la terapia estándar y ejercer efectos aditivos o sinérgicos junto con los antibióticos. Esto brindaría la posibilidad de reducir la dosis y la duración del tratamiento requerida con antibióticos para mejorar los resultados de los pacientes".

De esta manera, es posible que el efecto de los antibióticos existentes pueda protegerse mediante terapias complementarias que restablezcan la inmunidad protectora y limiten el exceso de inflamación y/o inmunosupresión en pacientes con tuberculosis. El tratamiento estándar contra la tuberculosis implica la administración diaria de entre 4 y 9 antibióticos, pero en lugar de agregar otro fármaco antimicrobiano al régimen, un compuesto que mejora el sistema inmunológico podría promover la recuperación clínica de pacientes con formas graves de tuberculosis y mal pronóstico, especialmente tuberculosis multirresistente.

La profesora Brighenti añade: "La implementación de la inmunoterapia como complemento a la terapia estándar ha revolucionado el tratamiento del cáncer, la autoinmunidad y el asma/alergia. De manera similar, nuestra investigación sobre la mejora inmunológica como complemento a los antibióticos puede convertirse en una opción de tratamiento revolucionaria para los pacientes con tuberculosis que tiene el potencial de impactar el manejo clínico y prevenir la propagación de las infecciones de tuberculosis y la resistencia a los medicamentos en este momento crucial de nuestra historia en el que los antimicrobianos La resistencia constituye una grave amenaza para la salud humana".

De esta forma insiste: "Las terapias ´listas para usar´ a corto plazo, aprobadas y ya disponibles representarían un paso lógico inicial para implementar HDT en pacientes con tuberculosis. Esto podría incluir, por ejemplo, HDT basados en tratamiento con glucocorticoides o neutralización de citocinas (p. ej., anti-IL-6, anti-1B) para reducir la inflamación, mientras que la metformina o los fármacos antiinflamatorios no esteroideos también pueden promover o reconfigurar la respuesta inmune".

"Se pueden probar en ensayos clínicos intervenciones inmunomoduladoras a largo plazo y más precisas en la tuberculosis, como la administración local de inhibidores específicos de HDAC, con el objetivo de personalizar la terapia para pacientes con tuberculosis multirresistente. Hoy en día, varios inhibidores de HDAC están aprobados por la FDA para diferentes enfermedades, por ejemplo, Vorinostat, Belinostat y Panobinostat para diferentes tipos de cáncer, fenilbutirato para los trastornos del ciclo de la urea y Givinostat para la distrofia muscular de Duchenne, mientras que los que hemos encontrado son más efectivos para reducir el crecimiento intracelular de M. tuberculosis debe probarse primero en modelos preclínicos para determinar su toxicidad y eficacia antes de pasar a ensayos clínicos".

Es importante destacar que, como muchas otras enfermedades, la tuberculosis se puede dividir en diferentes subgrupos y utilizar un enfoque de tratamiento único para todos no es necesariamente lo mejor. Los tratamientos personalizados que se optimizan para las necesidades individuales de los pacientes, la llamada medicina personalizada, también serán parte del futuro para el tratamiento de la tuberculosis.