La máquina de lectura de ADN más avanzada, un secuenciador capaz de leer decenas de miles de genomas al año, está ya a disposición de la investigación del cáncer en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Es la herramienta más sofisticada que existe hoy día para analizar el material genético, la capacidad clave para el despegue de la medicina personalizada.

Se trata de un equipo secuenciador NovaSeq-X Plus, de la compañía estadounidense Illumina, capaz de secuenciar 20.000 genomas al año. Con él los grupos del CNIO acelerarán la búsqueda de genes de predisposición al cáncer, y de marcadores que permitan detectarlo precozmente y determinar la mejor terapia en cada caso. También investigarán la evolución genética de un tumor célula a célula, algo importante para combatir las resistencias a los tratamientos.

"La estrategia científica del CNIO se encamina hacia el análisis de grandes cantidades de datos genómicos y la Inteligencia Artificial, con la incorporación de grupos trabajando en estas áreas y con máquinas como esta, capaces de secuenciar decenas de miles de genomas al año a un coste impensable hace muy poco", afirma Maria A. Blasco, directora científica del CNIO. "Desde el CNIO contribuiremos de forma importante a una medicina mucho más personalizada".

Como explica Fernando Peláez, director del Programa de Biotecnología del CNIO, "lo que hace singular este equipo es que permite leer más genomas en menos tiempo, y sale sustancialmente más barato porque cuantas más lecturas, más se diluye el coste. Es realmente impresionante".

Lo que nos hace seres únicos

Secuenciar equivale a leer el ADN, que está en el núcleo de cada célula, formando los cromosomas. En el ADN, la molécula de que están hechos los genes, están las instrucciones para la construcción del cuerpo, codificadas en `lenguaje biológico´. El ADN tiene cuatro piezas químicas, expresadas con las letras A, T, C, G; hay 3.000 millones de esas cuatro letras en el genoma humano, que con distintas combinaciones componen unos 20.000 genes.

Siguiendo las instrucciones codificadas en esos genes, las células fabrican los miles de proteínas distintas con que se construye un cuerpo humano. Hay innumerables variantes en esas instrucciones y eso es lo que garantiza la individualidad: el rostro, aspectos de la personalidad, la predisposición a desarrollar enfermedades o a que tal o cual fármaco genere efectos secundarios, etcétera. Si hay errores en los genes pueden aparecer enfermedades, entre ellas el cáncer.

De 100 millones por genoma, a menos de 1.000

Por todo lo anterior es importante conocer con el máximo detalle las múltiples variantes del genoma humano. Es un área en la que se ha avanzado a ritmo galopante desde principios de siglo.

Para secuenciar el genoma humano por primera vez, en 2003, cientos de grupos en todo el mundo colaboraron durante más de una década. Desde entonces las técnicas de secuenciación han avanzado tanto como han bajado los costes. A principios de los 2000 secuenciar un genoma costaba 100 millones; una década después rondaba los 10.000 euros. Con el NovaSeq-X Plus puede reducirse a pocos cientos de euros.

"Este equipo impulsará la investigación de muchos grupos en el CNIO", explica Peláez. "Es instrumental para el Programa de Genética del Cáncer Humano y para la investigación clínica, donde la secuenciación puede guiar las decisiones terapéuticas. Y por supuesto en la investigación más básica, para entender el origen de las enfermedades".

Llevar la información genómica a la clínica

Orlando Domínguez, jefe de la Unidad de Genómica, y Anna González Neira, jefa de la Unidad de Genotipado Humano-CEGEN, coordinarán el acceso al nuevo secuenciador.

"Acercaremos a la práctica clínica los conocimientos sobre variantes genéticas y propensión a enfermedades o respuesta a tratamientos. Obtendremos información para para personalizar los programas de cribado del cáncer y mejorar su detección precoz y prevención", señala González Neira.

También "conoceremos mejor los tumores: secuenciaremos sus genomas completos, e identificaremos las mutaciones o alteraciones somáticas [no heredadas] de manera mucho más rápida y económica", añade. "Y contribuiremos al diagnóstico de enfermedades raras, causadas por variantes genéticas presentes en muy pocas personas".

Abierto a la comunidad científica

El nuevo equipo secuenciador está disponible para toda la comunidad científica, a través de la Unidad de Genotipado Humano-CEGEN.

ALGUNOS PROYECTOS CON EL NUEVO SECUENCIADOR:

• Buscando lesiones pre-malignas célula a célula

Geoff Macintyre, jefe del Grupo de Oncología Computacional del CNIO, estudia los llamados `tumores de genoma complejo e inestable´, como son algunos de pulmón, cerebro, páncreas, próstata, ovarios o esófago.

Estos tumores están formados por poblaciones de células que han sufrido cambios genéticos distintos, así que no todas responden igual al tratamiento. Por eso es necesario determinar los cambios en el genoma de cada célula tumoral, y para ello el grupo utiliza la técnica de `secuenciación del genoma de célula única´. El nuevo secuenciador permite analizar individualmente el genoma de miles de células a la vez.

"En la secuenciación tradicional se combina y secuencia el ADN de millones de células, y se obtiene una lectura promedio", explica Macintyre. "La secuenciación de célula única revela las diferencias en cada célula, algo importante para determinar la estrategia de un tratamiento antitumoral".

Macintyre investiga patrones que indiquen inestabilidad cromosómica, un tipo de lesión estructural en el genoma que puede hacer evolucionar a las células hacia un tumor maligno. Detectar inestabilidad cromosómica en las células permitiría hallar lesiones premalignas, lo que abriría la puerta a tratar el tumor incluso antes de que aparezca: "Es el objetivo a largo plazo de mi grupo. Estamos empezando y nos llevará años, pero el nuevo secuenciador supondrá un gran impulso".

• Incluir el riesgo genético de cáncer de mama en los programas de prevención

En el cáncer de mama se han identificado varios genes asociados a un mayor riesgo de desarrollarlo. Además de BRCA1 y BRCA2, descubiertos ya a finales de los noventa, en los últimos años se ha hallado que la combinación de múltiples variantes genéticas, junto con factores ambientales, puede tener efecto acumulativo e influir en el riesgo.

Sin embargo la información genética de la paciente todavía no se tiene en cuenta en los programas de cribado, hoy basados en la edad y antecedentes familiares. La investigación de González Neira busca "personalizar el cribado mucho más, integrando la información genética", explica.

"La personalización del cribado permitiría individualizar los intervalos de cribado y ofrecer intervenciones preventivas a mujeres con alto riesgo", añade. "Esto mejoraría la eficacia del cribado y optimizaría los recursos, al dirigirlos hacia quienes más se beneficiarían de intervenciones preventivas".

· Buscar errores genéticos que originan cáncer y enfermedades raras

El CNIO está muy implicado en el proyecto IMPaCT_VUSCan, en que se analizan millones de variantes genéticas para identificar las que más influyen en la predisposición al cáncer. IMPaCT_VUSCan se enmarca en la iniciativa para la medicina personalizada del Instituto de Salud Carlos III (ISCiii).

El nuevo secuenciador es clave para buscar genes implicados en cáncer. Facilita, por ejemplo, el análisis del genoma completo. Como explica Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, "antes se secuenciaban solo las regiones codificantes del genoma [las que se traducen a proteínas], pero se ha visto que hay mutaciones en regiones no codificantes [antes consideradas `ADN basura´] que afectan a la proteína. También nos permite mirar las traslocaciones cromosómicas, muy difíciles de detectar y que pueden causar alteraciones. Ahora podemos estudiarlas en familias enteras".

"Esto será de ayuda no solo para cáncer sino también para enfermedades raras, que normalmente son enfermedades pediátricas", añade. El grupo de Robledo investiga el tumor raro feocromocitoma, y ha identificado cinco de los veintidós genes relacionados con esta enfermedad.