Con frecuencia, las células tumorales secuestran procesos fisiológicos normales para apoyar su crecimiento, explotando proteínas que están a cargo de funciones celulares esenciales. Un ejemplo de proteínas esenciales secuestradas por las células cancerosas son las catepsinas, una familia de enzimas que se encarga de descomponer otras proteínas y remodelar los tejidos del cuerpo. Las catepsinas están implicadas en diversos cánceres, osteoporosis y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, los ensayos clínicos con inhibidores de catepsinas de moléculas pequeñas han fracasado debido a falta de eficacia o por toxicidad.

Ahora, un equipo de científicos dirigido por Elisa Oricchio y Bruno Correia de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) (Suiza) ha desarrollado un enfoque novedoso para superar estas limitaciones, a partir de una plataforma de fármacos modular que conjuga inhibidores de péptidos no naturales (NNPI) con anticuerpos, creando conjugados anticuerpo-inhibidor de péptidos (APIC). Este método garantiza, según sus autores, que los inhibidores se administren específicamente a las células cancerosas, reduciendo así los efectos secundarios sistémicos y aumentando la eficacia terapéutica.

Los investigadores comenzaron diseñando NNPI que se unen covalentemente a las catepsinas e las inhiben. Modificaron secuencias peptídicas para incluir un aceptor de Michael, un resto químico que facilita la formación de un enlace estable con catepsinas. 

Seguidamente, identificaron varios inhibidores potentes contra cuatro catepsinas diferentes: catepsina S, B, K y L. Al unir estos inhibidores a anticuerpos que reconocen CD22, CD79, HER2 y Siglec15. Los autores de este trabajopudieron administrar con precisión los NNPI a las células de linfoma, células cancerosas y osteoclastos. Esto aprovecha la capacidad natural de los anticuerpos para ser internalizados por las células diana, dirigiendo con precisión los inhibidores hacia donde se necesitan.

Al probar los APIC tanto en líneas celulares como en modelos animales, mostraron efectos terapéuticos significativos, según afirmaron. Por ejemplo, en modelos de linfoma, el tratamiento con APIC que se dirigen a la catepsina S condujo a la reducción del tumor y a la activación de la respuesta inmune contra las células cancerosas. En modelos de cáncer de mama, los APIC dirigidos a la catepsina B obstaculizaron la invasividad del tumor y la migración celular, lo que subraya el potencial de los APIC para prevenir la metástasis.

Al administrar inhibidores específicamente a las células cancerosas, el enfoque APIC puede evitar o minimizar los efectos secundarios comúnmente asociados con otros tratamientos, como las quimioterapias. Además, la naturaleza modular del diseño APIC significa que puede adaptarse para apuntar a diversas proteasas implicadas en diferentes enfermedades, revolucionando potencialmente el panorama del tratamiento para afecciones más allá del cáncer. El proyecto APIC pretende expandirs más allá del laboratorio y está dando sus primeros pasos para convertirse en una realidad clínica.