El cáncer de próstata es el cáncer más común en los hombres y la segunda causa más común de mortalidad por cáncer en esta población, en los países occidentales. Los andrógenos promueven el crecimiento del cáncer de próstata y puede tratarse con terapias de inhibición del receptor de andrógenos, especialmente en lo que respecta al cáncer de próstata agresivo o avanzado. Sin embargo, las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a estas terapias, lo que resulta en un cáncer de próstata resistente a la castración.

Un mecanismo subyacente a la resistencia al tratamiento puede ser la plasticidad de las células cancerosas, que pueden cambiar su grado de diferenciación y volver a un estado similar a las células madre, lo que les ayuda a evitar los efectos de las terapias hormonales. Sin embargo, los factores que contribuyen a la plasticidad celular y al desarrollo de resistencia al tratamiento aún no están claros. De ahí que la resistencia al tratamiento causada por la plasticidad de las células cancerosas constituye un desafío importante en el tratamiento del cáncer de próstata.

En este contexto, un estudio reciente del Instituto de Biomedicina de la Universidad del Este de Finlandia, publicado en ´Nucleic Acids Research´, sugiere que la proteína SIX2 puede ser un posible factor subyacente al aumento de la plasticidad de las células del cáncer de próstata y la resistencia al tratamiento. 

"Es importante identificar los factores clave que contribuyen a la resistencia al tratamiento del cáncer de próstata y cómo las células cancerosas cambian su grado de diferenciación para encontrar nuevos objetivos para las terapias. Esto podría incluso conducir al descubrimiento de una cura para estos tipos de cáncer actualmente letales", según Kirsi Ketola, investigadora de la Academia y profesora adjunta de la Universidad del Este de Finlandia. 

Factores que inducen a la resistencia

El nuevo estudio realizado exploró nuevos factores potenciales que contribuyen a la resistencia al tratamiento en el cáncer de próstata. En las células, el ADN está empaquetado en cromatina. En las regiones donde la expresión genética está activa, este empaquetamiento es más flexible, lo que significa que la cromatina está más abierta. Los investigadores estudiaron la apertura de la cromatina en células de cáncer de próstata dependientes de andrógenos, que fueron tratadas con enzalutamida, un inhibidor del receptor de andrógenos utilizado para tratar el cáncer de próstata.

Se detectó que tras la exposición a enzalutamida, el número de nuevos sitios de cromatina abiertos era mayor que el de nuevos sitios de cromatina cerrados. Estos nuevos sitios abiertos se produjeron especialmente en regiones del ADN que contienen zonas de unión de la proteína SIX2. El aumento de la actividad de la proteína SIX2 puede contribuir al aumento de la plasticidad de las células después de la terapia farmacológica.

La proteína SIX2 normalmente está activa durante la embriogénesis, donde mantiene las células como células madre indiferenciadas, preservando su capacidad de diferenciarse. El estudio encontró que la proteína SIX2 puede regular el grado de diferenciación incluso de las células de cáncer de próstata que no tienen un receptor de andrógenos. La actividad del gen SIX2 aumentó en las células cancerosas después de la exposición a enzalutamida. En particular, la expresión de la proteína SIX2 ha aumentado en las células cancerosas que no expresan el receptor de andrógenos.

"Por otro lado, el silenciamiento del gen SIX2 redujo significativamente la malignidad de las células cancerosas resistentes a las terapias hormonales", señala la investigadora doctoral Noora Leppänen, de la Universidad del Este de Finlandia.

El estado similar a las células madre de las células cancerosas que no expresan el receptor de andrógenos, así como su capacidad para migrar, invadir y hacer metástasis, se redujeron significativamente tras el silenciamiento del gen SIX2 . También se observó una reducción de la división celular y la propagación del cáncer en experimentos realizados con pez cebra.

Por lo tanto, según los investigadores, "inhibir la actividad de la proteína SIX2 podría ser un objetivo potencial para el desarrollo de fármacos para tratar o prevenir el desarrollo de tipos de cáncer metastásicos resistentes a la terapia hormonal".