La enfermedad de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), una de las formas más comunes de distrofia muscular, sin curación hasta ahora, está considerada un complejo trastorno, impulsado por factores genéticos y caracterizada por un debilitamiento progresivo y la pérdida de la función muscular. Las correspondientes mutuaciones genéticas conducen a la activación inadecuada del gen DUX4 en las células musculares y esta activación altera la función muscular normal y hace que las células musculares se deterioren con el tiempo.

Se estima que puede afectar, aproximadamente, a 1 de cada 20.000 personas en todo el mundo, y su sintomatología varía ampliamente, desde personas que experimentan síntomas leves, hasta las que pueden perder función muscular y movilidad significativas. 

Al respecto, un reciente estudio bajo la dirección del Dr. Yotam Drier y el Prof. Maayan Salton, de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea (Israel) ha destacado el papel crucial de la proteína SMCHD1 en la regulación del empalme y desprendimiento alternativos. luz sobre el desarrollo de la FSHD. Asimismo,  se encontró, que, además del papel conocido de SMCHD1 en la regulación de la estructura cromosómica, también está afectando fuertemente el empalme alternativo,  partiendo de que las mutaciones en el gen SMCHD1 conducían a la expresión de DUX4 y FSHD.

Un análisis detallado de los datos de secuenciación de ARN de biopsias musculares de pacientes con FSHD y de células modificadas genéticamente para carecer de SMCHD1 reveló grandes errores de empalme en numerosos genes debido a la ausencia de SMCHD1.

Una selección exhaustiva de factores de empalme identificó la participación del factor de empalme RBM5 en estas anomalías, y experimentos adicionales confirmaron que se requiere SMCHD1 para reclutar RBM5 en sus sitios de ARN objetivo. Entre los genes cuyo empalme se vio interrumpido, los investigadores identificaron el gen DNMT3B. Luego demostraron que los cambios en el empalme de DNMT3B conducen a una reducción de la metilación del ADN en sitios específicos cerca de DUX4, lo que a su vez causa una sobreexpresión dañina del gen DUX4, lo que contribuye significativamente al desarrollo de FSHD.

"Nuestros hallazgos definen un vínculo esencial entre SMCHD1 y la regulación de los mecanismos de empalme que, cuando se interrumpen, activan procesos patológicos en la distrofia muscular facioescapulohumeral", afirmó Eden Engal, estudiante de doctorado y autor del trabajo.

Los hallazgos del equipo abren nuevas vías para la comprensión de los mecanismos genéticos que subyacen a esta condición debilitante y hacia posibles estrategias terapéuticas dirigidas a estos errores de empalme, ofreciendo esperanza para mitigar la progresión de la enfermedad.