En los últimos años estamos asistiendo a grandes avances en el desarollollo de las terapias avanzadas, que están revolucionando el concepto clásico de medicamento y el tratamiento de muchas enfermedades graves y mortales. No obstante, estos tratamientos se enfrentan a números desafíos desde su producción hasta su administración, incluyendo la regulación.

Analizar y reflexionar sobre los procesos regulatorios de las terapias avanzadas, analizando cómo mejorar este escenario para asegurar opciones terapéuticas efectivas para los pacientes que se beneficiarían de las terapias avanzadas es el objetivo del Ciclo de Debate sobre las Terapias Avanzadas, organizado por BioInnova Consulting, con la colaboración de Johnson & Johnson y Novartis. En la segunda entrega de esta iniciativa, celebrada este lunes 1 de julio, Javier García Castro, Director del Departamento de Desarrollo de Medicamentos de Terapias Avanzadas en el Instituto de Salud Carlos III, ha compartido el panorama de la investigación en estas terapias, enfocándose en los principales avances.

El experto recuerda que ya hay un par de decenas de terapias avanzadas aprobadas en la UE, especialmente terapia celular y terapia génica, incluyendo las CAR T, la combinación de ambas. "Esto es lo que tenemos hoy en día, pero ¿qué es lo que está por venir? Básicamente son cuatro grupos de terapias los que están actualmente realizando avances más significativos y, por ende, pueden cambiar en algunos casos ciertos paradigmas de las terapias avanzadas", apunta.

Terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T)

"Quizás el que más esté dando que hablar es el de la terapia celular adoptiva, que a su vez se está ampliando a diversos tipos celulares. En paralelo, se están desarrollando múltiples estrategias de control de expresión o activación de sus transgenes", prosigue García Castro. En este sentido, indica que cuando se habla de terapia celular adoptiva se piensa sobre todo en los CAR-T. Además, añade, recientemente también se ha aprobado un producto basado en linfocitos infiltrantes de tumor, también llamados TIL por las iniciales de su denominación en inglés (Tumor-infiltrating lymphocytes).

"Todas ellas se tratan de terapias celulares basadas en linfocitos T son αβ (alpha beta) y también poseen su propio receptor de célula T natural al que se le adiciona un receptor quimérico artificial, con lo cual, dispone de una doble interacción. Lo que se busca ahora mismo con las modificaciones del propio TCR es eliminar el TCR endógeno del linfocito T alpha beta, para sustituirlo por otro de nuestro interés", expone el investigador, indicando que estas terapias son las más adelantadas.

Sin embargo, "otro tipo de células inmunes, como las natural killer, poseen una capacidad citotóxica muy elevada y por lo tanto, también de dar muerte a la célula diana, principalmente tumorales, va a ser mucho mayor". "El problema es estas células NK no tienen memoria y no se pueden expandir lo suficiente para uso clínico, aunque se está trabajando mucho en ello. Asimismo, se están utilizando macrófagos modificados o no, que tienen otras propiedades interesantes. Y a la vez se está trabajando con otros linfocitos T, como los gamma-delta. Son muy interesantes, el problema es que se modifican muy mal", detalla el ponente.

Por otro lado, el Director del Departamento de Desarrollo de Medicamentos de Terapias Avanzadas en el Instituto de Salud Carlos III señala que encontramos los linfocitos NKT, un tipo de célula T que además presentan ciertas características de los linfocitos citolíticos naturales (linfocitos NK). "Son capaces de destruir microorganismos invasores, como bacterias y virus, mediante la liberación de citocinas. Su inconveniente es que se encuentra en pocas cantidades y su obtención y expansión es complicada".

Más allá del cáncer

Además, "se está trabajando en otras terapias adoptivas, principalmente terapias CAR T, pero más allá del cáncer. Sobre todo problemas de autoinmunidad". "Creo que esto es algo que va a llegar muy rápido. Los mismos CAR T que están funcionando tan bien contra los linfomas o leucemias, CD-19, se pueden usar para eliminar esos linfocitos que son los responsables de ciertas patologías autoinmunes. Por lo tanto, el primer tratamiento anti CD-19 para enfermedad autoinmune yo creo que está por llegar a la clínica", avanza el investigador.

Y algo que aunque no está tan desarrollado, el doctor considera que probablemente también llegará el hecho de tener CAR T frente a infecciones patológicas.

Ahora bien, en su opinión, el gran salto cuantitativo cuantitativo que se dará, no sabemos cuándo, es la generación de CART in vivo. "Uno de los primeros problemas de los CAR T son las células T. Se está trabajando en estrategias para que no sean autólogas, sino alogénicas y con vectores virales para reducir el coste. Pero todo ello puede cambiar en el momento en el que consigamos generar in vivo células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T). Para ello, lo que se haría es inocular algún tipo de vector de forma intravenosa al paciente. Dicho vector va a llevar los genes que codifican para el CAR-T o la estrategia terapéutica que deseemos y se va a producir la transducción en vivo", desarrolla.

Otro campo que está creciendo enormemente dentro de las terapias avanzadas es el de la terapia génica. Es, de hecho, de los que más productos ha llevado a la clínica de hoy en día.

En este área el investigador apunta que hay dos tipos. "Por un lado, la terapia génica in vivo, que busca modificar los genes de las células presentes en sus tejidos u órganos naturales, utilizando vectores. Y por otro la terapia génica ex vivo, la cual se basa en extraer las células de los pacientes, modificarlas genéticamente y volver a infundirlas. De hecho, los CAR-T convencionales son un tipo de terapia génica ex vivo".

Estas terapias génicas llevan ácido nucleico. "El problema es que los ARN son moléculas de vida corta, entonces en ocasiones no permite el tratamiento", aclara el ponente, que menciona además que las terapias génicas ex vivo que más éxito están teniendo son las terapias génicas en células progenitoras hematopoyéticas (HSC). "Hoy en día disponemos de toda la tecnología necesaria para modificar en laboratorio estas células y volverlas a incorporar en el paciente. Con la ventaja de se van a mantener a lo largo del tiempo por dos razones: porque se trata de células madre, y por ser selectivas. Esto no ocurre con los CAR-T, que al poco tiempo desaparecen del organismo", insiste.

Con las tecnologías de edición génica, es decir, un grupo de tecnologías diseñadas par modificar el ADN de un organismo de forma específica, "podremos agregar, eliminar o alterar material genético en lugares absolutamente específicos del genoma". "Actualmente ya somos capaces de eliminar, agregar, cambiar, etc. de manera específica en el genoma. Los mecanismos de edición génica iniciales fueron la nucleasa de dedos de zinc (ZFN), la nucleasa efectora de tipo activador de la transcripción (TALEN) y el sistema tradicional de CRISPR. Este ha supuesto toda una revolución dentro de las terapias avanzadas", manifiesta el experto en terapias avanzadas. Tanto es así que ya hay un primer fármaco aprobado basado en terapia génica asociado a edición génica utilizando CRISPR/Cas9 para pacientes con talasemia.

Pero inmediatamente después, apostilla, "se propuso la variante de ediciones de base". "Hoy por hoy se está llevando a cabo un ensayo clínico de terapia génica in vivo con edición génica basada en editores de base, transportados por nanopartículas lipídicas para pacientes de hipercolesterolemia familiar. Los resultados están siendo muy buenos, y los estudios están entrando en fase clínica 3".

Y aún hay más, resalta el investigador. "Constantemente están saliendo nuevas variantes. En las que más esperanzas se tiene es en la edición prime, una nueva tecnología de edición del genoma que combina elementos del sistema CRISPR-Cas9 con una transcriptasa reversa para introducir modificaciones en células humanas con precisión y eficacia. Este sistema, a pesar de que pueda parecer más complejo, es más eficaz. Ahora se ha aprobado el primer ensayo clínico para pacientes con enfermedad granulomatosa crónica".

"Como vemos, todos estos tratamientos de terapia génica cada vez van a ser más seguros, eficaces, y sobre todo, van a permitir cambiar una secuencia muy pequeña para revertir enfermedades, principalmente enfermedades raras", resume.

En cuanto a la terapia celular, asegura que es algo que está muy trabajado. "Los tipos celulares más utilizados son las células madre embrionarias (hESC), células madre inducidas (iPS), células madre adultas, células diferenciadas y terapias acelulares. Y lo que se busca en mayor medida son que las células tengan mayor capacidad de expansión para que se puedan obtener más pacientes, e igualmente, la necesidad de trabajar con células alogénicas para desarrollar productos Off-the-shelf".

En este sentido, destaca que actual terapia celular evoluciona hacia tratamientos alogénicos e incluso "universales" y, en algunas patologías, hacia sistemas "libres de células" utilizando exosomas o medios condicionados.

Y finalmente, se abre una nueva era de terapias avanzadas basadas en el uso de los secretomas celulares. El secretoma celular es el grupo de moléculas/proteínas secretadas por las células en el espacio extracelular, que los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares que participan en la comunicación intercelular al transportar proteínas y ácidos nucleicos entre células. "Es en ello en lo que se está trabajando, pues representa la evolución de las terapias con las células madre". "Se trata del lenguaje que emiten las células madre para la regeneración del tejido dañado, con gran potencial para el abordaje para nuevos tratamientos de patologías de alta prevalencia", finaliza.