Investigadores del Grupo de Enfermedades Neuromusculares y del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau, liderados por el neurólogo Dr. Ricard Rojas-García, han identificado una nueva mutación en el gen ARPP21 que podría ser causante de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa devastadora.

En concreto, se trata de una mutación compartida (c.1586C>T; p.Pro529Leu) en el gen ARPP21 que codifica por una proteína de unión a ARN y se ha encontrado en un total de 10 pacientes con ELA de 7 familias no relacionadas en una región al sudeste de la comunidad autónoma de La Rioja.

La investigación se inició tras detectar un número inusualmente alto de casos de ELA en La Rioja, concretamente en la región sudeste de la comunidad autónoma. El número de casos identificados en la zona, especialmente los casos familiares, y la incidencia mínima calculada superaba considerablemente el número de casos esperados durante el período de estudio teniendo en cuenta los datos de incidencia habituales, que suelen estar entre dos y tres casos por cada 100.000 habitantes anualmente.

"Nos dimos cuenta de que había muchos pacientes de esta zona, de pueblos muy cercanos, lo que llamó mucho la atención", explica el Dr. Ricard Rojas-García, investigador del Grupo de Enfermedades Neuromusculares del IR y uno de los principales autores del estudio.

Entre el 5% y el 10% de los casos de ELA tienen antecedentes familiares de la enfermedad, y en el 30% de estos casos, no se ha podido identificar una causa genética subyacente después de un estudio exhaustivo de los genes conocidos relacionados hasta el día de hoy con la ELA. El objetivo de los investigadores de Sant Pau fue identificar nuevos genes relacionados con la ELA en casos en los que las pruebas genéticas resultaron negativas, motivados por una incidencia significativamente aumentada de ELA en esta pequeña región geográfica del Estado español.

Los científicos realizaron una secuenciación del genoma completo en un grupo de 12 pacientes con ELA (5 de ellos con antecedentes familiares) de esa área única. El estudio se amplió para incluir a miembros de familias afectadas y casos adicionales de una región circundante más amplia. La mutación identificada en ARPP21 no se había encontrado en otros genes causantes de ELA. Este descubrimiento sugiere fuertemente que ARPP21 es un nuevo gen causante de ELA.

La región sudeste de la comunidad de La Rioja tiene un área de 1219,42 km2. Entre 2009 y 2022, tenía una población media de 43.433, de los cuales 31-324 tenían más de 18 años. La densidad de población era de 35,62 habitantes/km2. Se trata de una zona con una elevada tasa de emigración por lo que puede haber casos en el resto del Estado.

Teniendo en cuenta una incidencia media de ELA de 1,4-2,47 casos/100 000 personas/año, se calcularon un número esperado de casos de 0,44-0,77 por año en esta área, equivalente a 5-10 pacientes durante el período de estudio (2009-2022). En referencia a los casos de ELA de tipo familiar, suponiendo una frecuencia del 5-10%, el número esperado de casos en el área sería de 0,02-0,08 caso/año o un caso nuevo cada 12,5- 50 años.

Sin embargo, entre 2009 y 2022, en Sant Pau se visitaron 15 pacientes del área de estudio que cumplían los criterios diagnósticos de ELA. 7 de los 15 (46,6%) tenían antecedentes familiares de ELA y se consideraron como posibles casos familiares. Se descartaron mutaciones conocidas causantes de esta enfermedad mediante el análisis de secuenciación del exoma o un panel de genes personalizados.

"Esta mutación no sólo ayudará a diagnosticar la ELA de forma más precisa, sino que también abre la puerta a investigar nuevas terapias personalizadas ya estudiar la función de esta proteína en la enfermedad", añade el Dr. Oriol Dols-Icardo, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias y la Unidad de Memoria en el IR Sant Pau y primer firmante del estudio.

El Dr. Dols-Icardo considera que estos hallazgos podrían abrir nuevas vías para el diagnóstico y tratamiento de la ELA. La identificación de ARPP21 como gen causante subraya la importancia de seguir investigando en áreas geográficas específicas para descubrir nuevos factores genéticos.

Implicaciones globales

Aunque este descubrimiento se ha realizado en una región específica del Estado español, los investigadores creen que podría tener implicaciones globales. "Esto abre la puerta a que otros equipos de investigación a nivel mundial revisen sus bases de datos y pacientes para ver si esta mutación también está presente en otros sitios", explican.

El descubrimiento del nuevo gen asociado a la ELA no sólo permitirá un mejor diagnóstico y consejo genético para las familias afectadas, sino que también abre nuevas vías de investigación sobre el funcionamiento de esta proteína específica y su relación con la enfermedad.

Este avance destaca la importancia de la investigación genética en la comprensión y tratamiento de enfermedades raras y pone de manifiesto la necesidad de seguir explorando las causas genéticas de la ELA para poder desarrollar tratamientos más efectivos en el futuro.