Muchas variantes genéticas heredadas de los antepasados o adquiridas de novo o somáticamente son raras, lo que limita la precisión a la hora de asociarlas con la enfermedad.

Al respecto, investigadores del Instituto Sanger y sus colaboradores del Instituto de Investigación del Cáncer y la Universidad de Cambridge (Reino Unido) se propusieron realizar una exhaustiva edición del genoma de saturación (SGE) de BAP1, cuya interrupción está vinculada a la tumorigénesis y al neurodesarrollo alterado, teniendo en cuenta el escaso conocimiento existente sobre qué cambios genéticos específicos del gen BAP1 se deben tener en cuenta, especialmente, las variantes raras que provocan un mal funcionamiento del gen y estimulan el crecimiento del cáncer.

En el estudio publicado en ´Nature Genetics´ se detalla cómo BAP1 codifica una enzima desubiquitinante expresada ubicuamente que tiene un importante papel en una variedad de procesos celulares, incluyendo contribuciones a la regulación transcripcional, ciclo celular y crecimiento, respuesta al daño del ADN y dinámica de la cromatina.

"Los enfoques anteriores para estudiar cómo las variantes afectan la función de los genes se han realizado a una escala muy pequeña o excluyen contextos importantes que pueden contribuir a su comportamiento. Nuestro enfoque proporciona una imagen real del comportamiento de los genes, lo que permite estudios más amplios y complejos de la variación genética", explicó el Dr. Andrew Waters, primer autor del estudio en el Instituto Wellcome Sanger.

Potente supresor tumoral

Según explicaron los autores de este trabajo, la proteína BAP1 actúa como un potente supresor tumoral en el organismo, protegiendo contra el cáncer de ojos, de los pulmones, de cerebro, de piel y de riñón. Las variantes hereditarias que alteran la proteína pueden aumentar el riesgo de desarrollar estos cánceres a lo largo de la vida de una persona hasta en un 50%, sobre todo, alrededor de la mediana edad.

Precisamente, el análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido confirmó que las personas portadoras de estas variantes dañinas de BAP1 tienen un diez por ciento más de probabilidades de ser diagnosticadas con cáncer que la población general.

Los investigadores probaron los 18.108 posibles cambios de ADN en el gen BAP1 alterando artificialmente el código genético de células humanas cultivadas en una placa, en un proceso conocido como "edición de saturación del genoma". Identificaron que 5.665 de estos cambios eran perjudiciales y alteraban los efectos protectores de la proteína. 

El equipo también descubrió que las personas con variantes dañinas de BAP1 tienen niveles elevados de IGF-1 en la sangre, una hormona vinculada tanto al crecimiento del cáncer como al desarrollo del cerebro. Incluso las personas sin cáncer mostraron estos niveles elevados, lo que sugiere que el IGF-1 podría ser un objetivo para nuevos tratamientos para frenar o prevenir ciertos cánceres. Un análisis más detallado reveló que las variantes dañinas de BAP1 y los niveles elevados de IGF-1 estaban vinculados a peores resultados en pacientes con melanoma uveal, lo que destaca el potencial de los inhibidores de IGF-1 en la terapia del cáncer.

"Esta investigación podría significar una interpretación más precisa de las pruebas genéticas, diagnósticos más tempranos y mejores resultados para los pacientes y sus familias", indicó, por su parte, la prof. Clare Turnbull, directora clínica del estudio, profesora de Genética Traslacional del Cáncer en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres.

El siguiente objetivo de estos investigadores es aplicar esta técnica a una gama más amplia de genes, abarcando potencialmente todo el genoma humano en la próxima década con el Atlas de Efectos de Variantes.