Un estudio liderado por el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO, que forma parte del Campus Vall d´Hebron, en colaboración con el Hospital Sant Joan Despí Moisés Broggi, abre la puerta a explorar por primera vez una terapia dirigida sistémica contra el pseudomixoma peritoneal, un tipo de tumor raro, con muy pocas opciones de tratamiento.

En este estudio que publica hoy la revista Clinical Cancer Research los investigadores del VHIO han generado la mayor colección de modelos preclínicos a partir de muestras de pacientes con pseudomixoma peritoneal. Gracias a estos modelos, el grupo ha evaluado el efecto terapéutico de un fármaco inhibidor del oncogén BRAF, alterado entre el 4 y el 8% de los casos, en ratones con pseudomixoma peritoneal. En este estudio han observado que el tratamiento reducía significativamente el crecimiento tumoral y prolongaba la supervivencia en modelos de ratón con tumores con alteraciones en el gen BRAF.

Prueba de concepto

"Se trata de la primera prueba de concepto de que podríamos llegar a desarrollar y llevar a la aplicación clínica una terapia dirigida sistémica oral, en pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas ya que, aunque la cirugía citoreductora es la base del tratamiento, es altamente frecuente que el tumor vuelva a aparecer" explica el Dr. Hector García Palmer, jefe del Grupo de Células Madre y Cáncer y último firmante del artículo.

¿Qué es el pseudomixoma peritoneal?

El pseudomixoma peritoneal es un tumor raro y poco conocido que se caracteriza por la acumulación de mucina intraabdominal producida a partir de metástasis peritoneales. Cada año se diagnostican de esta enfermedad uno por cada 100.000 habitantes con una prevalencia de uno por cada millón, con predominio de mujeres y en edades superiores a los 40 años.

"Para poder estudiar esta enfermedad el primer paso ha sido crear modelos preclínicos a partir de muestras de pacientes" afirma el Dr. Jordi Martínez -Quintanilla, investigador sénior del Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO y co-primer autor del estudio junto a la Dra. Débora Cabot, técnica de laboratorio en el mismo grupo. "En este estudio hemos procesado 120 muestras de 50 pacientes, lo que nos ha permitido generar una colección de 50 modelos de organoides derivados de pacientes y xenoinjertos, la mayor colección de modelos preclínicos de pseudomixoma peritoneal hasta la fecha a nivel mundial".

Caracterización genética de los tumores a través de biopsia líquida del moco tumoral

En este estudio los investigadores utilizaron por primera vez la biopsia líquida de la mucina o moco generado por el tumor para detectar el ADN tumoral derivado del tumor (ADNct). El siguiente paso fue identificar dianas farmacológicas en este ADN tumoral, es decir buscar alteraciones o mutaciones genéticas para las que existe un fármaco dirigido utilizados en otros tipos de cáncer.

"En el 80% de los casos de pseudomixoma peritoneal se observan mutaciones en los genes KRAS o BRAF" explica la Dra. Débora Cabot. "Aunque las mutaciones en el gen KRAS son mucho más frecuentes, decidimos continuar la investigación y realizar la prueba de concepto con un inhibidor de BRAF. El motivo es que, los inhibidores de BRAF forman parte del tratamiento estándar en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o melanoma que presentan mutaciones en el gen BRAF, mientras que los inhibidores de KRAS existentes están todavía en fases más tempranas de desarrollo evaluándose en ensayos clínicos. Por lo tanto, consideramos que la aplicación de los inhibidores de BRAF en pacientes de PMP con esta mutación podría llegar a ser una opción terapéutica a corto plazo ya que el fármaco está en la práctica clínica en pacientes con otros tipos de tumores".

A partir de las muestras de un paciente con pseudomixoma peritoneal de alto grado con alteraciones en el gen BRAF se derivaron cultivos de organoides y se generaron tumores en ratones. Se trataron estos modelos preclínicos con el inhibidor de BRAF, encorafenib, y se observó que, en todos los casos, se frenaba el crecimiento del tumor. 

"Nuestro estudio demuestra por primera vez que las terapias sistémicas dirigidas contra alteraciones moleculares pueden controlar eficazmente el crecimiento del pseudomixoma peritoneal en modelos animales. La inhibición de la vía de señalización de BRAF podría representar una nueva oportunidad terapéutica para estos pacientes con mutaciones en el gen BRAF que tienen un mal pronóstico" afirma el Dr. Hector García Palmer

"Es importante destacar que nuestros datos actuales y la recopilación de modelos preclínicos allanan el camino para evaluar la eficacia de otras terapias sistémicas dirigidas para extender la promesa de la oncología de precisión a los pacientes con pseudomixoma peritoneal" concluye.

El siguiente paso de este estudio es validar estos datos en otros modelos de pseudomixoma peritoneal con mutaciones en el gen BRAF y confirmar si los inhibidores de KRAS, actualmente en ensayos clínicos, presentan esta misma actividad antitumoral sistémica en modelos de la enfermedad con mutaciones en este gen.

Objetivos del Consorcio Europeo PM NET Accelerator for Pseudomixoma Peritonei Research

Liderado por el Dr. Marcello Deraco de la Fondazione IRCCS del Istituto Nazionale di Tumori, en Milán (Italia), este consorcio en el que participan también el VHIO y el Hospital Sant Joan despí Mosiés Broggi en España; el Cancer Research UK Manchester Institute y la Universidad de Manchester, en Reino Unido y el Istituto di Candiolo, en Italia, tiene como objetivos principales generar la mayor cohorte de pacientes con pseudomixoma peritoneal de Europa, desarrollar modelos in vitro e in vivo de la enfermedad, e identificar dianas terapéuticas que ayuden a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para estos pacientes.

Este consorcio se financia a través del Programa Europeo Accelerator en el que la AECC financia los grupos españoles, Cancer Research UK financia los grupos de Reino Unido y la Fundación AICR los grupos italianos.