Un estudio publicado en la revista The EMBO Journal abre nuevas perspectivas para comprender mejor cómo funcionan los mecanismos moleculares implicados en la medicina regenerativa. El trabajo pone el foco en el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y sus receptores TNFR, unas moléculas de interés clave en biomedicina por su implicación en múltiples enfermedades como la obesidad relacionada con la diabetes mellitus de tipo 2, la enfermedad inflamatoria intestinal y varios tipos de cáncer. 

La investigación, destacada en la sección News & Views de la publicación, la lidera el catedrático Florenci Serras, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB). En el trabajo también participan expertos del Instituto de Investigación de la Biodiversidad de la UB (IRBIO), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). 

Las conclusiones indican que el factor de necrosis tumoral (TNF-α) —una proteína moduladora de la actividad celular— tiene dos receptores TNFR que son capaces de desplegar funciones totalmente opuestas en respuesta a las lesiones de los tejidos biológicos: en concreto, un receptor potencia la supervivencia y la regeneración celular, mientras que el otro es capaz de promover la muerte celular. 

La investigación, llevada a cabo con el modelo de estudio Drosophila melanogaster, podría contribuir a diseñar moléculas agonistas y antagonistas de los receptores TNFR que estimulen la regeneración de tejidos epiteliales en pacientes con quemaduras graves, o afectados por enfermedades intestinales inflamatorias y algunos cánceres. 

Drosophila: un modelo para estudiar enfermedades humanas 

La comunicación entre células es un proceso decisivo en el desarrollo y fisiología de los organismos. Una de las vías de comunicación celular es la secreción de moléculas —por ejemplo, el factor de necrosis tumoral (TNF-α)— que tienen funciones determinadas en células, tejidos y órganos biológicos. 

"En particular, el factor de necrosis tumoral secretado es capaz de reconocer y unirse a su receptor TNFR, que se localiza en la membrana de las células vecinas. Como resultado de la unión, el receptor TNFR se activa y regula procesos tan diversos como la proliferación celular, la muerte celular o la inmunidad adaptativa", detalla Florenci Serras, miembro del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB. 

En el genoma de los mamíferos, existen diecinueve moléculas TNF y veintinueve receptores TNFR, lo que revela la gran complejidad de su estudio en el caso de la especie humana. Sin embargo, algunos organismos como la mosca D. melanogaster tienen un solo factor de necrosis tumoral (llamado Eiger, Egr) y dos únicos TNFR, que son los receptores Grindelwald (Grnd) y Wengen (Wgn). 

"Gracias a esta simplicidad, y añadiendo las múltiples herramientas genéticas de Drosophila, hemos podido utilizar este organismo modelo para estudiar la regulación y función de los TNF-α/TNFR", apunta el investigador. 

Unos receptores con funciones opuestas 

Aunque los TNF-α y los receptores TNFR están vinculados a enfermedades agudas y crónicas, "aún no se conoce bien cómo estos componentes regulan procesos celulares tan opuestos como son la muerte celular o la supervivencia celular, e incluso la proliferación celular", subraya Serras. 

El nuevo trabajo, que se incluirá en la tesis doctoral que defenderá el doctorando José Esteban-Collado, aporta evidencias de que avalan las funciones diferentes y opuestas de los TNFR Grnd y Wgn. "Por un lado, el receptor Grnd promueve la muerte celular (apoptosis) para eliminar células dañadas a través de una vía de señalización de TRAF2-dTAK1-JNK de forma dependiente del TNF-α Egr", indica Serras. "En cambio, el receptor Wgn favorece la supervivencia y regeneración de las células para mantener los tejidos sanos y en buen estado, mediante la vía de señalización de TRAF1-Ask1-p38 y sin necesidad del TNF-α Egr", añade. 

"Es decir, el primer receptor necesita que el ligando se una al receptor, mientras que el segundo puede activarse sin interaccionar con el ligando. Por tanto, cada TNFR promueve su propia señalización para alcanzar funciones diferentes", detalla Florenci Serras. "Así, los mecanismos de comunicación de los TNFR deben generar un equilibrio entre las actividades de los distintos TNFR, las señales moleculares que ponen en marcha y su dependencia —o no— del ligando (TNF-α)", señala. 

Las células dañadas emiten señales moleculares en las sanas 

Cuando una célula se está muriendo o está dañada, se comunica con las sanas para sustituir la célula no funcional por una nueva e iniciar así la regeneración del tejido afectado. La investigación describe cómo las células que mueren liberan especies reactivas de oxígeno (ROS), que las células funcionales de su entorno captan para impulsar el proceso de regeneración del tejido afectado. 

"En una situación patológica o de daño en el tejido, ambos receptores muestran respuestas distintas. En primer lugar, el tejido afectado produce TNF-α Egr, que se une al Grnd en la membrana. Éste se interioriza y fomenta el suicidio por muerte celular (apoptosis). Al mismo tiempo, estas células producen ROS, que se esparcen y llegan a células sanas como una señal de alarma que indica el deterioro del tejido", explica Serras. "La señal ROS activa el Wgn en células sanas directamente, sin la necesidad de Egr, y como consecuencia pone en funcionamiento la vía de señalización que promueve la supervivencia, protección y regeneración del tejido", explica Serras. 

Los resultados del nuevo estudio apoyan el modelo en el que las ROS provenientes del tejido dañado son capaces de activar la señalización dependiendo del Wgn en células sanas del entorno para favorecer su regeneración. 

Mediante un elegante sistema binario que permite manipular un gen en dominios específicos del tejido, los autores también han determinado una función esencial del TNFR Wgn —pero no del Grnd— en la activación de la quinasa p38. "En las células sanas, esta p38 se encargará de poner en marcha toda la maquinaria genética para que se repare el tejido", concluye Florenci Serras.