En esta revisión, publicada en la revista Pharmacological Reviews y seleccionada como artículo en portada, han participado la Dra. Analía Bortolozzi, investigadora del grupo Neurofarmacología de sistemas del IDIBAPS, y el Dr. Eduard Vieta, jefe de Servicio de Psiquiatría y Psicología del Clínic Barcelona y del grupo Trastornos bipolares y depresivos del IDIBAPS.  

Esta revisión coincide con el 75 aniversario de la primera publicación del uso del litio para el tratamiento del trastorno bipolar (John Cade, The Medical Journal of Australia, 1949) y con el 75 aniversario de la revista Pharmacological Reviews.

El trastorno bipolar afecta a los mecanismos que regulan el estado de ánimo y se presenta en forma de episodios recurrentes que van desde la manía hasta la depresión. Uno de los principales problemas es que se tarda en detectar entre 5 y 10 años porque a menudo se confunde con una depresión. "Aunque no tiene cura, un seguimiento y tratamiento adecuado permite a la mayoría de los pacientes llevar una vida normal en los ámbitos laboral, social y familiar", explica Eduard Vieta.

El litio ha sido el tratamiento estándar para el trastorno bipolar durante más de seis décadas. Es eficaz en la prevención de episodios maníacos y depresivos, así como en la reducción de conductas suicidas. "Sin embargo, su mecanismo de acción en la estabilización del estado de ánimo sigue siendo desconocido", apunta Analía Bortolozzi.

Analizar el mecanismo de acción del litio

Esta revisión proporciona un análisis exhaustivo del conocimiento actual y de las hipótesis vigentes sobre los distintos mecanismos relacionados con los efectos del litio. Estos hallazgos se basan en investigaciones que han utilizado modelos celulares y modelos animales de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. 

Estudios recientes han proporcionado evidencia sobre la importancia de la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3) como mecanismo crucial. Esta enzima está implicada en una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo la neuroprotección, la acción antioxidante y la neuroplasticidad. La inhibición de la GSK3 por parte del litio parece ser un factor clave en su capacidad para estabilizar el estado de ánimo y ofrecer efectos neuroprotectores.

La investigación también sugiere que el litio puede interactuar con la expresión de microRNAs, que son pequeños fragmentos de ARN que regulan la expresión de genes. Estos microRNAs están implicados en la regulación de procesos clave en el cerebro, incluyendo la plasticidad sináptica y la neuroprotección. La modulación de microRNAs por parte del litio podría ser otro mecanismo a través del cual este fármaco ejerce sus efectos terapéuticos.

Por otro lado, diversos estudios muestran que el litio induce modificaciones en la plasticidad sináptica que pueden tener papel fundamental en su eficacia clínica. La plasticidad sináptica es la capacidad del cerebro para reorganizarse formando nuevas conexiones neuronales. Este proceso es esencial para la memoria, el aprendizaje y la adaptación a nuevas experiencias. 

Así, existen estudios translacionales que sugieren que el litio podría tener aplicaciones en el tratamiento de distintos trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o el ictus, entre otros. "Estos hallazgos amplían de forma significativa perfil terapéutico del litio", señala Analía Bortolozzi.

Implicaciones Clínicas y Futuras Investigaciones

La convergencia de evidencia entre modelos preclínicos y clínicos respalda la idea de que el litio ejerce efectos reguladores sobre diversas vías celulares del cerebro cruciales para la neuroplasticidad y la neuroprotección. Estas incluyen la respuesta neurotrófica, la regulación del retículo endoplasmático, la autofagia, el estrés oxidativo, la función mitocondrial y la inflamación. La amplia gama de respuestas en las que influye sugiere que los efectos del litio pueden estar mediados por la inhibición de GSK3 y de IMPasa, otra enzima clave en el cerebro.

Estos hallazgos proporcionan pistas importantes para desarrollar modelos predictivos de respuesta al tratamiento con litio y para identificar nuevas dianas biológicas. "Esto podría permitir la personalización del tratamiento con litio, aumentando su eficacia y reduciendo los efectos secundarios", concluye Eduard Vieta.