Un estudio que han liderado investigadoras del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) ha desarrollado una nueva herramienta farmacológica capaz de administrar simultáneamente tres fármacos basados en oligonucleótidos, cada uno actuando contra una diana terapéutica diferente dentro de la célula. El trabajo, publicado en la revista Bioorganic Chemistry, presenta una prueba de concepto de este innovador compuesto de triple efecto, que se ha aplicado con éxito en células de cáncer de mama. Según las investigadoras, se trata de una terapia con un "elevado potencial para el tratamiento de enfermedades complejas como el cáncer o la diabetes".

Lidera el trabajo la profesora Montserrat Terrazas, del Departamento de Química Inorgánica y Orgánica de la Facultad de Química (UB), y por Sandra Pérez-Torras, profesora del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología (UB) e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) y del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD). También ha participado el catedrático Marçal Pastor Anglada y, como primeras autoras del artículo científico, la investigadora postdoctoral Aida Mata-Ventosa y la investigadora predoctoral Ariadna Vila-Planas.

Nueva estrategia contra la resistencia farmacológica

Las patologías multifactoriales o complejas, como el cáncer, son el resultado de la acción conjunta de múltiples factores en el organismo, que activan diferentes vías de señalización tumorales. Esta multiplicidad de señales facilita que las células cancerosas sean resistentes a algunos tratamientos, ya que cuando el fármaco bloquea la vía de señalización principal se activan las vías de señalización secundarias del tumor. "Para hacer frente a estos problemas suelen administrarse combinaciones de fármacos de molécula pequeña, pero muchas de las terapias combinadas aprobadas hasta ahora presentan diversas limitaciones, como la dificultad de interaccionar con proteínas diana con sets de unión poco definidos o problemas de toxicidad debidos a la interacción entre fármacos de distinta naturaleza química", explican los investigadores.

Ante este reto, el equipo de la UB ha desarrollado una herramienta farmacológica que administra tres fármacos del tipo oligonucleótidos antisentido (ASOs). Se trata de cadenas cortas de ácidos nucleicos diseñadas para unirse a ARN mensajeros específicos y bloquear así la función clave de esta molécula en la síntesis de proteínas en las células.

Este compuesto farmacológico triple se ha aplicado con éxito en células de cáncer de mama para inhibir la expresión de tres proteínas concretas (Akt, Hsp27 y HER2), que contribuyen a una mala prognosis del cáncer de mama y la resistencia a los fármacos. Los resultados del nuevo estudio muestran que la toxicidad de esta innovadora terapia sobre las células cancerígenas es superior a la combinación de los tres fármacos tipo ASO administrados de forma independiente. "Además, la especificidad de las dianas escogidas permite atacar a las células tumorales que presentan estas alteraciones sin afectar a las células no tumorales", añaden las investigadoras.

La activación del nuevo fármaco combinado dentro de la célula es intermediada por la enzima RNasa H, que se encuentra de forma natural en el citoplasma celular. "Esta enzima reconoce la parte central del constructo (un híbrido de ARN y ADN) y corta su componente de ARN, que actúa de vínculo de unión entre los tres fármacos. Como consecuencia, los tres fármacos ASOs son liberados de forma simultánea y pueden desempeñar sus funciones inhibidoras", detallan las investigadoras.

Una herramienta dirigida contra múltiples combinaciones de dianas

La prueba de concepto se ha llevado a cabo en células de un tipo concreto de cáncer de mama, pero los expertos apuntan que la nueva herramienta podría utilizarse en un futuro para "administrar múltiples combinaciones de ASOs que podrían estar dirigidos a múltiples combinaciones de dianas terapéuticas no solo de distintos tipos de cáncer sino también aplicables a otras enfermedades complejas, como la diabetes", concluyen.