Cuando una neurona envejece, pierde conexiones sinápticas con otras neuronas, tiene menos capacidad de transmitir el impulso nervioso, y su metabolismo también se altera. Este proceso de envejecimiento neuronal —inevitable con el paso del tiempo— se acelera especialmente y se convierte en un factor de riesgo en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Pero, ¿se pueden revertir los efectos del envejecimiento en células tan especializadas como las neuronas? 

Una investigación liderada por la Universidad de Barcelona describe cómo las neuronas del cerebro en ratones pueden rejuvenecerse mediante un ciclo de reprogramación celular controlado que ayuda a recuperar algunas propiedades y funciones neurológicas alteradas. El trabajo podría abrir nuevas perspectivas para estudiar enfermedades neurodegenerativas en pacientes. Con un enfoque innovador, aborda el proceso del rejuvenecimiento celular en neuronas y hace hincapié en el rol de lo que se conocen como factores de Yamanaka, unas proteínas clave para revertir el envejecimiento poco estudiadas hasta ahora en el sistema nervioso. 

El estudio, publicado en la revista Cell Stem Cell, la dirigen los expertos Daniel del Toro y Albert Giralt, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, el Instituto de Neurociencias (UBneuro) y el Centro para la Producción y Validación de Terapias Avanzadas (CREATIO) de la Universidad de Barcelona, el IDIBAPS y el Área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED), y Rüdiger Klein, del Instituto Max Planck de Inteligencia Biológica (Alemania). En el trabajo, que tiene como primera coautora a Sofía Zaballa (UB-IDIBAPS-CIBERNED), también ha tenido una participación destacada el experto Manuel Serrano, del IRB Barcelona. 

Neuronas rejuvenecidas en el córtex del cerebro con los factores de Yamanaka 

En 2012, el científico japonés Shinya Yamanaka y el británico John Gurdon recibían el Premio Nobel de Medicina por las investigaciones para reprogramar células diferenciadas y devolverlas a un estado propio de las células pluripotentes. Los conocidos como factores de Yamanaka —en concreto, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc— son factores de transcripción presentes en toda la literatura científica sobre reprogramación celular.

Aunque buena parte de la investigación internacional se ha centrado en el estudio de los factores en el rejuvenecimiento y regeneración de los tejidos periféricos (piel, músculo, hígado y corazón), ahora el nuevo trabajo profundiza en los efectos que podrían llegar a provocar en el sistema nervioso central. En concreto, el equipo ha estudiado los efectos de la expresión controlada de los factores de Yamanaka en el cerebro de los ratones en ciclos de reprogramación celular a lo largo de distintas fases del desarrollo neuronal.

Daniel del Toro, investigador principal del programa Ramón y Cajal en el Departamento de Biomedicina de la UB, subraya que, "cuando los factores de Yamanaka se introducen durante la fase de desarrollo, se generan más neuronas y el cerebro es más voluminoso (puede llegar a hacer el doble). Esto se traduce en una mejor actividad motora y social en las etapas adultas». "Estos resultados —continúa el experto— se explican porque hicimos que todas las células del cerebro pudieran expresar estos factores, lo que incluye también a las células madre". "Fue muy sorprendente descubrir que, si controlamos de forma muy precisa la expresión de estos factores, también somos capaces de controlar el proceso de proliferación celular y obtener cerebros con una corteza cerebral mayor y sin perder la estructura y unas funciones correctas", añade.

El investigador admite que "también nos sorprendió comprobar que, en cuanto al comportamiento, no existían consecuencias conductuales negativas, y los ratones incluso mejoraban en comportamientos motores y de interacción social". 

Por su parte, el profesor Albert Giralt especificó que, en el caso de los ratones adultos, "la expresión de los factores de Yamanaka en neuronas adultas provoca que estas células se rejuvenezcan y muestren protección frente a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer". "En este caso, lo que hicimos es inducir la expresión de los factores de Yamanaka únicamente en neuronas maduras. Como estas células no se dividen, no se incrementa su número, pero identificamos muchos marcadores que indican un proceso de rejuvenecimiento neuronal. En estas neuronas rejuvenecidas, detectamos que aumenta el número de conexiones sinápticas, el metabolismo alterado se estabiliza y el perfil epigenético de la célula también se normaliza", detalla Giralt. "Todo este conjunto de cambios tiene un efecto muy positivo en su funcionalidad como neuronas", apunta el experto.

Reprogramación celular para luchar frente a enfermedades neurodegenerativas 

Entender el proceso de envejecimiento a escala celular abre nuevos horizontes en la lucha frente a enfermedades a través de la reprogramación celular. Ahora bien, este proceso comporta también el riesgo de generar el crecimiento de poblaciones aberrantes de las células, es decir, tumores.

Los expertos detallan que "en nuestro estudio, y mediante un control preciso en poblaciones neurales específicas, hemos conseguido que los factores no solo sean seguros, sino que mejoren la plasticidad sináptica neuronal al tiempo que las funciones cognitivas de orden superior, como por ejemplo la capacidad de socializar y formar nuevas memorias". Asimismo, remarcan que, "como también se han identificado los efectos positivos cuando los factores se expresan en estadios muy tempranos del desarrollo del cerebro, consideramos que sería interesante explorar sus consecuencias en los trastornos del neurodesarrollo". 

Ahora bien, ¿cómo actúan estos factores sobre el sistema nervioso? Todo indica que los factores de Yamanaka actúan sobre al menos tres escalas moleculares. En primer lugar, tienen efectos epigenéticos y esto influiría en la transcripción génica (proceso de metilación del ADN, histonas, etc.). También comprometería las rutas metabólicas y la función mitocondrial (producción y regulación de la energía celular). Por último, podrían causar impacto en muchos genes y vías de señalización involucradas en la plasticidad sináptica. 

El trabajo, publicado en la revista Cell Stem Cell, amplía los conocimientos sobre las funciones de los factores de Yamanaka descritas hasta ahora. Se sabía que los factores mejoraban la regeneración después de una lesión en células ganglionares de la retina (David A. Sinclair, Universidad de Harvard, 2020) y también originaban cambios epigenéticos en neuronas del giro dentado del hipocampo de ratones (Jesús Ávila, CBMSO-CSIC-UAM, y Manuel Serrano, IRB Barcelona, ​​2020).  

Los investigadores concluyen que, a partir de los nuevos resultados, "queremos impulsar futuras investigaciones para determinar qué otras enfermedades del sistema nervioso podrían beneficiarse de la tecnología de la reprogramación celular, profundizar en los mecanismos moleculares subyacentes para diseñar nuevas estrategias terapéuticas y, por último, acercar los resultados a la práctica clínica en el tratamiento a los pacientes".